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.2010年1月；16(1):106-10.
doi:10.1038/nm.2068。 Epub 2009年12月6日。

多囊肾病中的有丝分裂转录开关

弗朗西斯科·威尔德盖尔 1, 斯蒂芬妮·勒·科尔, 伊芙琳·费舍尔, 席琳·卡伦斯, 谢尔盖·加贝, 安东尼娅·多恩, 彼得·伊加拉西, Fabiola Terzi公司, 马可·蓬托格里奥
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多囊肾病中的有丝分裂转录开关

弗朗西斯科·威尔德盖尔等。 自然·医学. 2010年1月.

摘要

肝细胞核因子-1β（HNF-1-β）是一种转录因子，是多种肾囊性基因表达所必需的，其产前缺失可导致多囊肾病（PKD）。我们在此表明，从出生后第10天起，Hnf1b失活不会在小管增殖形态发生延长结束后引起小管囊性扩张。囊性耐药与细胞的静止状态有着内在联系。事实上，当Hnf1b缺乏的静止细胞因缺血再灌注损伤而被迫增殖时，由于失去定向细胞分裂，它们会产生囊肿。值得注意的是，在静止细胞中，即使没有HNF-1β，关键的膀胱生成靶基因的转录也保持不变。然而，一旦细胞增殖，目标基因的染色质获得异染色质标记，它们的表达就会丢失。这些结果揭示了以前未描述的基因调控方面。众所周知，在染色质的有丝分裂浓缩过程中，转录被切断。我们认为，在有丝分裂染色质凝集诱导转录沉默后，HNF-1β等转录因子可能参与基因的重编程表达。值得注意的是，HNF-1β仍然与有丝分裂浓缩染色体桶相关。这种关联表明，HNF-1β是一个书签因子，对于有丝分裂沉默后重新打开靶基因的染色质是必要的。

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图1
图1
时间限制性膀胱生成能力。(一)小鼠肾脏的形态学血红蛋白1b在P1或P10处被灭活，30天后被杀死。X-gal染色显示Cre重组的程度（ROSA26R）。比例尺，1 mm(b条)百分比血红蛋白1b出生时（围产期）或成年期（成年期）注射小鼠的缺失，通过基因组DNA的qRT-PCR测定。数据为平均值±标准误差。；n个=每组7人**P（P）<0.01。(c（c）)30日龄小鼠肾脏中HNF-1β蛋白免疫检测，其中Cre在P10激活。Cx，皮层；Md，髓质。比例尺，100μm。(d日)显示时间依赖性膀胱生成能力的图表血红蛋白1b删除。每个圆代表一只鼠标。
图2
图2
肾小管再生导致畸形细胞分裂和扩张血红蛋白1b缺乏。(一)纵向（左）或垂直（右）定向有丝分裂典型例子的三维重建。小管呈绿色；有丝分裂呈红色(b条)野生型再生小管有丝分裂角分布的比较(n个=35，来自六只小鼠）或血红蛋白1b-缺陷小鼠(n个=35，来自四只小鼠）。曼希特尼单位试验表明，突变小鼠和对照小鼠之间有丝分裂角的分布在统计学上存在显著差异(P（P）< 0.005). (c（c）)野生型或野生型非缺血对照肾（上）和缺血后肾（下）的形态学（周期性酸-希夫染色）血红蛋白1b-灭活小鼠，术后2周。法线形状血红蛋白1b-当被迫重新进入细胞周期时，失活的小管会扩张（右下角图像中的箭头）。比例尺，50μm。
图3
图3
增殖对HNF-1β靶基因表达和染色质修饰的影响。(一)肾脏表达乌莫德,第1页,第二页,基辅12,三氯化铬,Tcfap2b型,Tmem27号机组和Bicc1公司在P30处分别在增殖性P0幼鼠或静止肾脏中诱导失活后3-4周，野生型或突变型成年肾脏中的mRNA转录物。数据为平均值±标准误差。；n个=每个实验组4-8个*P（P）< 0.05; **P（P）<0.01。核糖体蛋白L13（Rpl13）用于使数值正常化。(b条)缺血2周后野生型和突变型小鼠肾脏中的BrdU和Pkd2（顶部）或Kif12（底部）染色。克隆化分析表明，在缺血后的野生型小管中，Pkd2和Kif12的表达（棕色细胞质）在增殖的细胞（蓝色细胞核）中保持不变。相反，在血红蛋白1b-在增殖的细胞中，小管缺陷、Pkd2和Kif12的表达被选择性地关闭。比例尺，100μm。(c（c）)表达HNF-1β显性阴性突变体的mIMCD3细胞系的染色质修饰。激活（H3K9ac）或抑制（H3K9me3或H3K27me3）组蛋白H3修饰的染色质免疫沉淀第1页基因在转录起始位点的不同位置（在x个轴）在对照细胞或表达HNF-1β显性阴性突变的细胞中。结果代表了一组三个独立的实验。误差条表示s.e.m*P（P）< 0.05. (d日)组蛋白H3激活修饰（H3K9ac或H3K4me3）的染色质免疫沉淀第1页基因在转录起始位点的不同位置（在x个axis）野生型或血红蛋白1b-被删除的小鼠出生后不久即失活。总组蛋白H3的免疫沉淀用作对照。富集度是根据13卢比用于激活修饰和行动2抑制性修饰基因（编码平滑肌α-actin）。结果代表了一组三个独立的实验*P（P）< 0.05.
图4
图4
HNF-1β作为书签因子。(一)表达HNF1β-GFP或HNF4α-GFP融合蛋白的mIMCD3细胞的时间推移显微镜。对于每个融合蛋白，在关键时间点显示相位对比度（顶部）和绿色荧光（底部）。时间（以分钟为单位）显示在每帧的右下角。白色箭头表示核膜破裂时细胞质GFP融合蛋白突然出现。红色箭头表示HNF-1β–GFP融合蛋白在有丝分裂浓缩染色体上持续存在。比例尺，20μm。(b条)多囊肾病中的有丝分裂转录开关。HNF-1β通过两种不同的机制激活基因表达：通过将转录机制招募到目标基因的启动子和/或通过在沉默有丝分裂染色质凝集后诱导染色质重新开放。当HNF-1β失活时，1类基因沉默，与细胞的增殖状态无关。第2类基因的表达暂时处于静止状态，一旦细胞在细胞周期中通过有丝分裂染色质凝集而进展，就会消失。
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