Epigenetic signatures associated with different levels of differentiation potential in human stem cells

doi:10.1371/journal.pone.0007809

.2009年11月13日；4（11）：e7809。

doi:10.1371/journal.pone.0007809。

与人类干细胞不同分化潜能水平相关的表观遗传特征

巴勃罗·阿兰达¹, 哈比尔·阿吉雷, 埃斯特班芭蕾舞演员, 恩里克·安德烈, 何塞·罗曼·戈梅斯, 伊内斯·普列托, 何塞·伊格纳西奥·马丁·苏贝罗, 胡安·克鲁斯·西古多萨, 雷纳·西伯特, 曼内尔·埃斯特勒, 菲利佩·普洛斯珀

附属公司

PMID： 19915669
预防性维修识别码：第771914页
内政部： 10.1371/journal.pone.0007809

与人类干细胞不同分化潜能水平相关的表观遗传学特征

巴勃罗·阿兰达等。公共科学图书馆一号. 2009.

.2009年11月13日；4（11）：e7809。

doi:10.1371/journal.pone.0007809。

作者

巴勃罗·阿兰达¹, 哈比尔·阿吉雷, 埃斯特班·巴利斯塔, 恩里克·安德烈, 何塞·罗曼·戈梅斯, 伊内斯·普列托, 何塞·伊格纳西奥·马丁·苏贝罗, 胡安·克鲁斯·西古多萨, 雷纳·西伯特, 曼内尔·埃斯特勒, 菲利佩·普洛斯珀

附属

¹西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学应用医学研究基金会克里尼卡大学血液学系和细胞治疗领域。

PMID： 19915669
预防性维修识别码： PMC2771914型
内政部： 10.1371/journal.pone.0007809

摘要

背景：多能干细胞的治疗用途取决于其分化潜能，而分化潜能因人群而异。这些差异很可能是表观遗传图谱中关键变化的结果。

方法/主要发现：为了解决这个问题，我们在转录组、甲基组、组蛋白修饰和microRNA水平上研究了多能胚胎干细胞（ESC）和多能成体干细胞（ASC）特征良好的群体中的表观遗传调控水平。基因表达谱的差异使得干细胞可以分为三个独立的群体，包括ESC、多潜能成体祖细胞（MAPC）和间充质基质细胞（MSC）。对PcG抑制标记、组蛋白修饰以及分化和多能性基因的基因启动子甲基化的分析表明，具有更广泛分化潜力的干细胞群体（ESC和MAPC）在分化基因中表现出较强的表观遗传抑制标记，并且随着干细胞潜能的限制，这种表观遗传标记逐渐丢失。我们对microRNA的分析建立了特定的microRNA特征，表明特定的microrRNA参与多能性和分化基因的调控。

结论/意义：我们的研究引导我们提出了一个模型，在该模型中，表观遗传调控水平作为DNA甲基化和组蛋白修饰标记的组合，在分化基因中定义了从祖细胞和多能干细胞到多能干细胞的分化潜能的程度。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。层次聚类和监督分析*共有ESC基因*和*分化基因*.**
基于所有基因表达的层次聚类分析树状图(A类)的*一致性ESC基因*(B类)和*共有分化基因*(D类)包含在HG-U133 Plus 2.0芯片中。用TIGR-MeV v.2.2程序进行了层次聚类（欧几里得距离）。微分表达式的分析*共有ESC基因*(C类)和*共有分化基因*(E类)在干细胞群体之间使用显著性微阵列分析（SAM）算法。值显示为属于*共识ESC*或*共有分化基因*与SAM比较后各组差异表达的基因列表。括号中显示了解除管制的基因数量。仅考虑FC>2的解除调控基因。

**图2。基因的表达*共识ESC*和*分化基因*通过Q-RT-PCR在NTERA-2、MAPC、MSC和ADSC细胞中列出。**
使用相对标准曲线法测量基因表达。*GAPDH公司*被用作内务管理控制。显示了每个基因的Affymetrix阵列（对数刻度：菱形）和Q-RT-PCR分析（百分比：条形）中每个样本的表达值。Q-RT-PCR结果在第二纵轴上表达为相对于NTERA-2的表达的%*共有ESC基因*，并发送至MSC共有分化基因。每个条形代表不同单元格行的值。

**图3。*共识ESC*和*分化基因*带有预测的Polycomb组标记*分化基因*干细胞中的PcG蛋白。**
A类，条形图显示PcG标记靶向基因在*共有ESC基因*与ASC相比，NTERA-2细胞中的ESC基因上调。B类，条形图显示PcG标记靶向基因在*共有分化基因*列表中，ASC中相对于NTERA-2细胞的分化基因上调，MSC和ADSC中相对于MAPC的分化基因下调。括号中的数字代表基因总数。C类通过Q-ChIP-PCR评估分化基因启动子中EZH2、SUZ12、H3K27m3、H3K4me3和H3乙酰化的占有率。富集度以相对于NTERA-2（100%）的百分比表示。

**图4。ASC中甲基化和低甲基化基因的表达与NTERA-2细胞的比较。**
**A、，**ASC和NTERA-2（蓝色条）之间的表达差异以及每个基因ASC（黑钻石）和NTERA-2（红色方块）中启动子甲基化的差异。根据Affymetrix数据，表达差异显示为对数中的折叠变化（FC）₂。甲基化数据是平均BeadArray值。**B、，**亚硫酸氢盐序列测定*COL1A2公司*,*HOXA9型*和*SERPINE1系列*在NTERA-2和ASC细胞中。每个基因的启动子示意图描述（黑色）和检测的CpG位置（蓝色）。显示了五个克隆的CpG二核苷酸（空白框：未甲基化，填充框：甲基化）和每个样品的BeadArray甲基化值±标准偏差。**C、，**的表达式*COL1A2公司*,*HOXA9型*和*SERPINE1系列*来自Affymetrix阵列（彩色菱形）和定量Q-RT-PCR（彩色条）。

**图5。miRNA及其推定的ESC和分化靶基因的表达。**
ESC基因的表达-*NANOG公司*,*第28行*和*ZIC3公司*-和分化基因-*DCN公司*和*COL1A2公司*-（虚线，对数₂，左纵轴）和miRNA的表达（彩色条，对数₁₀通过Q-RT-PCR分析每个细胞系中预测调控这些基因表达的基因。

**图6。在*miR-9-1，miR9-3*和*-米124a1*.**
针对SUZ12、EZH2、H3K27me3、H3K9me3、H3K4me3和H3乙酰化的抗体用于ChIP，然后使用*miR-9-1、miR-9-3*和*miR-124a1*使用Q-RT-PCR测定水平。富集度以相对于NTERA-2细胞的百分比（100%）进行测量。

**图7。不同人群人类干细胞中ESC和分化基因的表观遗传调控模型。**
与多能性相关的基因（Oct4、Sox2、Nanog）在ESC中转录活跃，这是由于缺乏抑制标记以及它们自身的转录潜能，有利于ESC的更大分化潜能。区别相反，由于包括miRNA表达、DNA启动子甲基化和抑制性组蛋白标记在内的多种表观遗传机制，基因在ESC上沉默，所有这些共同合作诱导下调区别基因。ASC（MAPC、MSC和ADSC）分化潜能的降低是通过沉默某些miRNA表达下调的多能性基因介导的区别基因，但MAPC上缺乏甲基化可以解释其表达减少的原因。最后，PcG标记的缺失以及启动子中开放染色质标记的增加区别这些基因可以解释这些基因的更高表达以及ASC（MSC和ADSC）分化潜能的更有限。

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