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.2009年12月；76(12):1248-57.
doi:10.1038/ki.2009.346。 Epub 2009年9月16日。

帕里方解醇和曲多普利联合治疗降低梗阻性肾病肾纤维化

谭晓月 1, 何伟春, 刘友华
附属公司

帕里方解醇和曲多普利联合治疗降低梗阻性肾病肾纤维化

谭晓岳等。 肾脏Int. 2009年12月.

摘要

越来越多的证据表明，活性维生素D可以减缓慢性肾脏疾病的进展。在这里，我们比较了帕里降钙醇和曲多普利（一种血管紧张素转换酶抑制剂）对梗阻性肾病的个体肾脏保护作用，并检查了它们联合使用在减轻肾纤维化和炎症方面的任何潜在附加效应。小鼠遭受单侧输尿管梗阻，分别用帕里骨化醇或曲多普利或其联合治疗。与经载体治疗的对照组相比，帕里方解醇或曲多普利单药治疗抑制了纤维连接蛋白、I型和III型胶原蛋白的表达和积累，抑制了α-平滑肌肌动蛋白、波形蛋白和蜗牛1的表达，并降低了梗阻肾中的总胶原蛋白含量。联合治疗导致对所有参数的更深刻抑制。单药治疗还抑制肾脏RANTES（调节激活、正常T细胞表达和分泌）和肿瘤坏死因子（TNF）-α的表达，并抑制T细胞和巨噬细胞的肾浸润，而联合治疗具有加性效应。纤维性肾脏中的肾素表达被诱导，并被曲多普利增强。在没有或存在曲多普利的情况下，帕里方解醇阻断了肾素诱导。我们的研究表明，帕里方解醇在减少间质纤维化和炎症方面具有与曲多普利斯相当的肾保护作用。联合治疗在延缓梗阻性肾病肾瘢痕形成方面具有额外的疗效。

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数字

图1
图1。帕里方解醇和曲多普利单用或联合治疗抑制肾间质基质表达
(一)典型的逆转录酶（RT）-PCR结果显示，单侧输尿管梗阻（UUO）7天后，在接受各种治疗后，梗阻肾脏中纤维连接蛋白、I型和III型胶原的mRNA表达。数字1、2和3表示每只动物。纤维连接蛋白的图示(b条)以及I型和III型胶原(c（c）)不同组间质基质成分的mRNA水平。通过密度分析测定相对mRNA水平，用β-actin归一化后计算，并表示为假对照组的折叠诱导（值=1.0）。数据表示为平均值±标准误差(n个= 5). *P（P）与车辆控制装置相比，<0.01；†P（P）<0.05，与帕里方解醇或单用曲多普利相比。(d日)代表性显微照片显示UUO后7天，在各种治疗后，肾纤连蛋白和I型胶原在阻塞的肾脏中沉积和积聚。棒材=50μm。胶原；Fn，纤维连接蛋白；P、 方解石；T、 曲多普利；五、 车辆。
图2
图2。在梗阻性肾病中，帕里方解醇和曲多普利单独或联合治疗抑制肾α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）mRNA和蛋白的表达
(一和b条)逆转录酶（RT）-PCR显示梗阻肾脏经不同治疗后α-SMA的mRNA水平。代表性RT-PCR结果(一)α-SMA mRNA丰度的定量测定(b条)显示了。数字1、2和3表示每只动物。(c（c）和d日)Western blot分析显示不同组的α-SMA蛋白表达。典型的western blots(c（c）)和定量数据(d日)显示了。数字1和2表示每只动物。中的数据b条和d日表示为平均值±标准误差(n个= 5). *P（P）与车辆控制相比，<0.01。†P（P）<0.05，与帕里方解醇或单用曲多普利相比。GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶；P、 方解石；T、 曲多普利；UUO，单侧输尿管梗阻。
图3
图3。帕里方解醇和曲多普利单用或联合治疗抑制肾蜗牛1和肾小管波形蛋白的表达
(一)代表性逆转录酶（RT）-PCR显示不同治疗后阻塞肾中Snail1 mRNA表达。数字1、2和3表示每种动物。(b条)不同组蜗牛1 mRNA水平的图示。通过密度分析测定相对mRNA水平，用β-actin归一化后计算，并表示为假对照组的折叠诱导（值=1.0）。数据表示为平均值±标准误差(n个= 5). *P（P）与车辆控制装置相比，<0.01。†P（P）<0.05，与单独使用帕里骨化醇或曲多普利相比。(c（c）)免疫组织化学染色显示从头开始单侧输尿管梗阻（UUO）后7天，经各种治疗后，阻塞肾中波形蛋白表达。箭头表示波形蛋白阳性管状细胞。棒材=50μm。P、 方解石；T、 特兰多普利。
图4
图4。用帕里方解醇和曲多普利单用或联合治疗可保持肾小管基底膜（TBM）的完整性并降低肾总胶原含量
(一)典型的显微照片显示，单侧输尿管梗阻（UUO）7天后，经各种治疗后，梗阻肾中出现IV型胶原染色。箭头表示TBM受损。箭头表示间质间隙，聚集IV型胶原染色。棒材=50μm。(b条)不同组间质体积指数的图示。间隙体积指数被确定，并表示为给定场中间隙的百分比。(c（c）)在UUO后7天，通过测量梗阻肾脏中的羟脯氨酸水平来评估肾脏总胶原蛋白含量，并按照指示进行各种治疗。羟脯氨酸水平表示为肾干重的μg/mg。数据表示为平均值±标准误差(n个= 5). *P（P）与车辆控制装置相比，<0.01；†P（P）<0.05，与帕里方解醇或单用曲多普利相比。P、 方解石；T、 特兰多普利。
图5
图5。帕里方解醇和曲多普利单用或联合治疗抑制肾促炎细胞因子的表达
(一)有代表性的逆转录酶（RT）-PCR结果显示，各种治疗后梗阻肾组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和RANTES（调节活化、正常T细胞表达和分泌）mRNA的表达。数字1、2和3表示每只动物。(b条)不同组TNF-α和RANTES mRNA水平的图示。用β-肌动蛋白标准化后测定相对mRNA水平，并表示为假对照组的折叠诱导（值=1.0）。数据表示为平均值±标准误差(n个= 5). *P（P）与车辆对照组相比，<0.01。†P（P）<0.05，与帕里方解醇或单用曲多普利相比。P、 方解石；T、 曲多普利；UUO，单侧输尿管梗阻。
图6
图6。帕利骨化醇和川多普利单药或联合治疗抑制炎症单核细胞/巨噬细胞的肾浸润
(一–e（电子）)免疫组织化学染色显示，单侧输尿管梗阻（UUO）7天后梗阻肾中F4/80+髓细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）浸润增加(b条)与假对照组相比(一). 用任一种间苯二酚进行单药治疗(c（c）)或trandolapril(d日)，或组合(e（电子）)，抑制炎性单核细胞/巨噬细胞的肾浸润。巴=50μm。(（f）)定量数据的图形表示。数据为每组五只动物的平均值±标准偏差(n个= 5). *P（P）与车辆控制相比，<0.01。†P（P）<0.05，与帕里方解醇或单用曲多普利相比。P、 方解石；T、 曲多普利；五、 车辆。
图7
图7。帕里方解醇和曲多普利单用或联合治疗抑制肾脏炎症T细胞浸润
(一–e（电子）)免疫组织化学染色显示单侧输尿管梗阻（UUO）7天后梗阻肾CD3+T细胞浸润增加(b条)与假对照组相比(一). 用重钙醇单药治疗(c（c）)或trandolapril(d日)，或组合(e（电子）)，抑制炎症T细胞的肾脏浸润。棒材=50μm。(（f）)定量数据的图形表示。数据为每组五只动物的平均值±标准偏差(n个= 5). *P（P）与车辆控制相比，<0.01。†P（P）<0.05，与帕里方解醇或单用曲多普利相比。P、 帕钙醇；T、 曲多普利；五、 车辆。
图8
图8。帕里骨化醇消除曲多普利对纤维化肾脏肾素的诱导作用
(一)逆转录酶（RT）-PCR结果显示，各种治疗后肾梗阻患者肾素mRNA表达。数字1、2和3表示给定组中的每只动物。(b条)不同组肾素mRNA水平的图示。用β-肌动蛋白标准化后测定相对mRNA水平，并表示为假对照组的折叠诱导（值=1.0）。数据表示为平均值±s.e.m(n个= 5). *P（P）与假手术组相比<0.01。†P（P）与车辆组相比<0.05。#P（P）与单用曲多普利相比，<0.05。(c（c）)如图所示，典型的显微照片显示不同组的肾素蛋白表达和免疫组织化学染色定位。箭头表示肾素阳性细胞。棒材=50μm。P、 方解石；T、 曲多普利；UUO，单侧尿路梗阻。
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