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.2009年10月；297（4）：H1453-61。
doi:10.11152/ajpheart.00315.2009。 Epub 2009年8月7日。

血红素加氧酶-1诱导通过上调ecSOD调节缺氧性肺血管收缩

曼苏尔·艾哈迈德 1, 赵向民, 梅丽莎·凯利, 莎拉·坎迪, 佩雷斯, 纳德·G·亚伯拉罕, 迈克尔·斯沃林
附属机构

血红素加氧酶-1诱导通过上调ecSOD调节缺氧性肺血管收缩

曼苏尔·艾哈迈德等。 美国生理学杂志心脏循环生理学. 2009年10月.

摘要

去内皮牛肺动脉（BPA）通过一种可能涉及清除超氧化物衍生的过氧化氢介导的舒张作用的机制收缩缺氧。用0.1mM氯化钴（CoCl（2））培养24小时以增加血红素加氧酶-1（HO-1）的表达和活性的BPA器官伴随着5μM可检测到的萤光素超氧化物的减少和辣根过氧化物酶可检测到的鲁米诺过氧化物水平的增加。双酚A对KCl的用力发展不受HO-1增加的影响，但缺氧性肺血管收缩（HPV）反应降低。用HO-1抑制剂（10微米铬中间卟啉）进行器官培养可逆转HO-1对HPV和过氧化物的影响。用细胞外过氧化氢酶处理HO-1诱导的BPA可逆转HPV的衰减，但不影响对KCl的作用力发展。用0.1mM依布硒仑增加细胞内过氧化物清除增加了对KCl的作用力发展，并部分逆转了在诱导HO-1时观察到的HPV的减少。HO-1诱导增加细胞外（ec）超氧化物歧化酶（SOD）的表达，而不改变Cu、Zn-SOD和Mn-SOD的水平。用10 mM二乙基二硫代氨基甲酸铜螯合剂处理HO-1诱导的BPA环，使ecSOD和Cu、Zn-SOD失活，结果表明，超氧物增加，过氧化物减少，达到与非HO-1诱导环相同的水平，而向新分离的BPA圈中添加SOD，与用CoCl（2）诱导HO-1一样，HPV减弱。因此，BPA中HO-1的诱导增加了ecSOD的表达，而ecSOD表达与过氧化氢生成的增加相关，而过氧化氢的生成量在缺氧期间可能无法充分清除，从而导致HPV的减弱。

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数字

图1。
图1。
24小时器官培养对本研究所用方案中检测到的不同剂量KCl对离体内皮摩擦小牛肺动脉收缩的影响，以及对急性缺氧引起的力量增加的影响。汇总数据是在新鲜分离（非器官培养、，n个=9–37）和器官培养(n个=18–46）动脉，初始收缩至30 mM KCl时未进行额外治疗(n个=37–46），随后收缩至20(n个=9–18）或25(n个=24–33）mM KCl，在本研究报告的实验中暴露于缺氧条件下。
图2。
图2。
100μM ebselen增加过氧化氢消耗对非细胞培养和24小时细胞培养牛肺动脉（BPA）对20 mM KCl的收缩反应的影响，以及对急性缺氧引起的力量增加的影响。新鲜动脉和组织培养动脉中存在0.1 mM ebselen时，BPA至20 mM KCl的作用力生成增加，而缺氧作用力生成减少(n个= 9).
图3。
图3。
蛋白质印迹(A类)和摘要数据(n个= 7) (B类)证明暴露于CoCl 24小时后血红素加氧酶（HO）-1表达增加2（0.1 mM）。C类：HO活动也显著(n个=12）通过含CoCl的器官培养增加2.
图4。
图4。
检测到的超氧化物水平降低(n个=12）而鲁米诺检测到的过氧化物水平增加(n个=4）用氯化钴进行双酚A的器官培养2（0.1 mM）持续24 h。当HO抑制剂中吗啉铬（CrMP，10μM）存在于器官培养过程中时，它阻止检测到在用CoCl诱导HO-1时发现的过氧化物增加2.
图5。
图5。
氯化钴诱导HO-1的作用2BPA收缩至25 mM KCl和缺氧引起的收缩。在不存在和存在氯化钴的情况下24小时器官培养的效果2显示了BPA对30mM KCl、25mM KCl的反应（0.1 mM），以及随后用25 mM KCl收缩的动脉暴露于缺氧。报告了在无CoCl和有CoCl组合培养的BPA器官中，25 mM KCl引起的力增加和缺氧引起的力额外增加的汇总数据2以及HO活性抑制剂CrMP。数据表明，使用CoCl处理后，力发展到25 mM KCl没有改变2和CrMP(n个= 10); 然而，经氯化钴治疗后，缺氧的力量发展减少2，CrMP可有效防止这种衰减。
图6。
图6。
A类：与CoCl培养的BPA器官中过氧化物水平增加2（0.1 mM），在ebselen存在下测量时减小(n个= 6).B类：20 mM KCl收缩增加(n个= 7–9) (B类)以及通过CoCl诱导HO-1时低氧力的减弱2（0.1 mM）在ebselen存在下去除(n个= 7–9) (C类).
图7。
图7。
超氧化物水平增加(n个= 12) (A类)而过氧化物水平下降(B类)在没有或存在CoCl的情况下培养的肺动脉器官中达到类似水平2，随后用铜结合剂10 mM二乙基二硫代氨基甲酸酯（DETCA，n个= 6).C类：在器官培养血管中存在DETCA时，20 mM KCl力显著增加(n个= 9–13).D类：随后接受DETCA治疗的器官培养动脉中的缺氧力量发展减少(n个= 9–13).
图8。
图8。
对之前在没有或存在CoCl的情况下培养的器官的肺动脉进行30分钟的治疗不会影响力发展到25 mM KCl2通过过氧化氢酶（1μM）（22–23），但通过CoCl诱导HO-1降低低氧力发展2在过氧化氢酶存在下发生逆转(n个= 23–29).
图9。
图9。
用CoCl诱导HO-12导致细胞外（ec）超氧化物歧化酶（SOD）表达增加(n个=6）而Cu、Zn-SOD的表达(n个=14）和Mn-SOD(n个=6）不受影响。
图10。
图10。
用SOD（1μM）处理新鲜分离的BPA环30分钟后，力的发展没有变化到25 mM KCl，但缺氧力的发展在这些环中显著减弱(n个=24）。
图11。
图11。
用CoCl进行器官培养诱导HO-1导致ecSOD表达增加的模型2通过促进通常存在于双酚A中的细胞外超氧物转化为过氧化物，可能抑制双酚A对缺氧的收缩。该模型显示了本研究中使用的干预措施是如何调节低氧收缩机制的，该机制被假设为通过去除通常来源于细胞内超氧化物的过氧化物的氧依赖性舒张作用来介导。
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