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.2009年8月；12(8):1042-9.
doi:10.1038/nn2348。 Epub 2009年7月5日。

Purkinje细胞突触抑制介导前庭-小脑运动学习的巩固

佩尔·沃尔夫 1, 马蒂恩·肖内维尔, 马西米利亚诺·伦齐, 劳拉·维托诺, 马可·萨索埃-蓬格内托, 亚历克桑德拉·巴杜拉, 高振宇, 弗里克·E·霍贝克, Stijn van Dorp公司, 威廉·威斯登, 马克·法兰特, 克里斯·德泽乌
附属公司

Purkinje细胞突触抑制介导前庭-小脑运动学习的巩固

佩尔·沃尔夫等。 自然神经科学. 2009年8月.

摘要

虽然前馈抑制Purkinje细胞在40年前首次被记录，但我们对抑制性中间神经元如何在行为动物的小脑功能中发挥作用知之甚少。我们使用一种小鼠系（PC-Deltagamma2），在该系中GABA（a）受体介导的突触抑制被选择性地从Purkinje细胞中去除，研究了分子层中间神经元的前馈抑制如何调节前庭-眼反射的适应。虽然基线运动表现受损相对较轻，但前庭-眼反射阶段的适应能力和巩固增益适应能力受到严重损害。Purkinje细胞在诱发的代偿性眼球运动期间和不存在时均表现出异常的简单棘波模式。在对我们的实验数据建模的基础上，我们提出前馈抑制，通过控制浦肯野细胞活动的精细模式，能够诱导小脑和前庭核神经元的可塑性。

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数字

图1
图1
PC-Δγ2小鼠小脑形态和突触组织正常。(一,b条)通过蚓部（矢状）和小叶（冠状）切片的尼塞尔染色显示，对照组（a）和PC-Δγ2（b） 小鼠，浦肯野细胞数（24.5±2.0 vs 23.9±2.5细胞/1000μm；p=0.75）和分子层中间神经元数（2.36±0.19 vs 2.28±0.18细胞/1000μm2; p=0.53）两组相似。Cb1-10，小叶1-10；摩尔，分子层；PC、Purkinje细胞层；Gr，颗粒细胞层，C，耳蜗核。(c（c）-e（电子）)小叶中的免疫荧光标记显示，GABA能终末（囊泡γ-氨基丁酸转运体；VGAT）（c）、攀缘纤维终末（膜泡谷氨酸转运器2；VGLUT2）（d）和平行纤维终末的分布没有差异（VGLUT1）（e）。每1000μm穿孔数量2无差异（分别为p=0.27、0.62和0.68；n=4）。(f-h（飞行高度）)电镜下，平行和攀爬纤维突触未见明显形态变化。(（f）)平行纤维和浦肯野细胞棘之间的不对称突触（星号）。Purkinje细胞突触的平行纤维密度不变（33.0 vs 32.9突触/100μm2在里面PC-Δγ2和控制；看见方法). (克)攀爬纤维形成的不对称突触（cf）。(小时)篮细胞（BC）在浦肯野细胞（PC）的胞体上形成对称突触（箭头）。比例尺：（a和b）250μm和50μm；（c，d）20μm；（e） 5微米；（f） 500纳米；（g） 360纳米；（h） 440纳米。
图2
图2
Purkinje细胞快速突触抑制的丧失PC-Δγ2老鼠。(一)来自对照小鼠Purkinje细胞的代表性连续全细胞记录片段（−70 mV）。离子型谷氨酸受体被CNQX和d日-AP5.下图显示了不同浦肯野细胞中平均突触电荷的量化，具有2.5s的sIPSCs记录和相应的全点振幅直方图。左侧峰值（最大正电流值）对应于基线电流噪声，用单边高斯（白色）拟合。直方图的峰值被视为零电流值（插图中的虚线）。填充的灰色区域对应于除基线噪声内的其他所有采样点，因此表示相位突触事件产生的电流。在该细胞中，平均突触电荷为25.9 pC(b条)来自两个的相应数据PC-Δγ2老鼠。在对照小鼠的所有细胞中均可见sIPCS，但在PC-Δγ2老鼠。在约60%的PC-Δγ2细胞。对于下部面板中所示的电池，相电荷转移为2.2 pC。平均而言，电荷转移从对照组（n=8）的59.8±18.4 pC减少到对照组的1.0±0.5 pCPC-Δγ2细胞（n=15；p<0.0002；Mann-WhitneyU型-测试）。(c（c）)和(d日)存在TTX时记录的相应数据。请注意当前记录的不同比例和全点直方图的横坐标，以及中完全没有mIPSCPC-Δγ2细胞。
图3
图3
PC-Δγ2小鼠在体外表现出改变的平行纤维诱发和自发简单放电，以及未改变的平行光纤Purkinje细胞LTP和LTD(一)平行纤维激活引起的简单棘波。上部和中部面板是光栅图（在0.5Hz下400次扫描）和相应的PSTH（0.5 ms bin-width）。箭头和虚线表示刺激。插图显示了10 ms窗口中峰值延迟的SD（红色条；12个控件，11个PC-Δγ2单元格）。在这里和整个过程中，错误条表示s.e.m.抖动在PC-Δγ2（红色）比对照（蓝色）细胞（*p<0.0001）。SR-95531在控制中增加了抖动（*p=0.0011），但在控制中没有PC-Δγ2细胞（p=0.605）。下部面板显示基线校正累积峰值概率的全球平均值（参见方法). 阴影区域表示s.e.m。；17控制，13PC-Δγ2细胞。刺激在PC-Δγ2细胞（平均在0到60ms之间，p=0.0069）。SR-95531（40μM；黑线，灰色阴影）增加了对照组的峰值（n=11；p=0.0248），但没有增加PC-Δγ2细胞（n=13；p=0.3199）。(b条)典型的简单峰值（室温）和相应的ISI直方图。右侧面板显示合并数据（26个控件，9个PC-Δγ2单元格）。平均发射率没有显著差异。然而，ISI的CV和CV2差异显著（*p<0.05）（详见正文）。(c（c）)对照组（n=7，蓝色）和PC-Δγ2细胞（n=4，红色）；菌株中的EPSC振幅同样增加（均p<0.005；对照组与PC-Δγ2p=0.257）。(d日)并行光纤Purkinje cell LTD在PC-Δγ2（n=5）和对照（n=4）细胞（均p<0.05；对照与PC-Δγ2p=0.624）。
图4
图4
运动学习在以下方面受到严重影响PC-Δγ2老鼠。(一)训练范例中的转鼓和转台旋转图示。痕迹显示正弦鼓旋转（黑色）和眼球运动的例子（对照，蓝色；PC-Δγ2，红色）。每隔10分钟评估5次增益和相位参数。(b条)第1天PC-Δγ2和对照组小鼠表现出类似的增益降低（p=0.11），但第2天的第一次测试显示出明显的差异（p=0.001）（上部面板）。在相位反转训练中，对照组小鼠的学习能力优于PC-Δγ2小鼠（第4天p<0.00001）（下面板）。(c（c）)增益合并和相位反转的差异发生在宽范围的频率上。“天x个“和”日之前x个在“指示当天训练前后的数值”之后x个”; “24小时之后”表示第二天，即新测量之前的值。(d日)上部面板：收益减少（第1天到第2天）和阶段反转（第2天到第3天和第3天到第4天）的合并差异（从前一天结转的百分比变化）。下面板：收益巩固方面的差异也表现为常数同相转鼓和转台旋转（增益降低；左侧有两个直方图），且恒定异相转鼓和转台旋转（增益增加；右侧的直方图）。对于中的下面板(d日)数据来自5个控件和6个PC-Δγ2鼠标，对于所有其他面板，数据来自10个控件和9个PC-Δγ2老鼠。误差线表示s.e.m.；*和**p<0.05和0.01。
图5
图5
絮状浦肯野细胞简单棘波活动的时间模式在PC-Δγ2小鼠在补偿性眼球运动行为和自发行为期间。(一)对照组和对照组小叶中Purkinje细胞记录的代表性单单位活性PC-Δγ2小鼠在固定速度（8°/s，0.2 Hz）OKR刺激期间。视觉刺激和眼睛位置与简单棘波和复杂棘波频率的直方图以及相应的光栅图一起显示。(b条)点火频率、相对于刺激的相位和调制幅度（参见方法)在视动刺激期间（8°/s，0.1-1.6 Hz），絮状简单棘波活动在PC-Δγ2和对照小鼠。(c（c）)虽然简单和复杂棘波活动的平均放电频率在PC-Δγ2和对照组小鼠PC-Δγ2有视觉刺激和无视觉刺激的小鼠记录均显著减少（分别为p=0.008和p=0.022）。此外，CV2在这两种情况下，简单尖峰值均显著低于对照组。误差条表示s.e.m，*表示p<0.05，**p<0.01和***p<0.0001。
图6
图6
使用“分布式存储器”模型解释VOR适应数据。(一)以极坐标绘制平行纤维和中间神经元的激活模型。大多数平行纤维与同侧头部运动（0°）同步调节，而部分纤维对来自对侧水平管的输入（180°）作出反应。中间神经元的模型类似，但用相反的符号表示其抑制性质。(b条)与（a）相同，但适用于PC-Δγ2缺乏抑制作用的小鼠。(c（c）)通过适当抑制和增强（a）和（b）中所示的兴奋性和抑制性输入可实现的最大简单尖峰调制（蓝色）和PC-Δγ2（红色）小鼠（基于线性输入总和）。(d日)在对照小鼠中，通过苔藓纤维输入（蓝色箭头，与头部运动同步）和浦肯野细胞输入（面板（c），蓝色曲线）的线性总和可实现对靶前庭核神经元的调制。黑色箭头表示训练前输入苔藓纤维的效果。(e（电子）)与（d）相同，但适用于PC-Δγ2在小鼠中，苔藓纤维突触的可塑性效能可能受到损害。(（f）)有限的简单棘波调制和苔藓纤维可塑性抑制PC-Δγ2小鼠（红色曲线）与对照小鼠（蓝色曲线）的比较。控制曲线还涵盖VOR相位反转的区域，从头部移动的异相（本图中为180°）到同相（0°）。(克)实验数据；正方形表示VOR增益，虚线表示相对于头部的VOR相位（为了便于说明，偏移了180°）（另请参见图4）。对于每个疗程，在初始适应后，学习到的Purkinje细胞信号决定前庭核神经元的新“期望”相位和增益状态（分别为虚线和实线黑色条）。叠加的蓝色（控制）和红色(PC-Δγ2)箭头表示变化的方向。(小时)g所示训练范式的模拟。在训练期间，浦肯野细胞迅速接近其目标调制（I），反映出短期VOR适应。浦肯野细胞引导的苔藓纤维输入前庭细胞核的可塑性（II）允许对照小鼠在长期训练中逐渐适应其VOR的阶段（III）。在PC-Δγ2小鼠前庭核实变的丧失会损害相适应。为了简单起见，在训练期间（灰条）模拟前庭核的适应和皮层记忆的部分消退。
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参考文献

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