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.2009年10月;16(10):764-75.
doi:10.1038/cgt.2009.24。 Epub 2009年4月10日。

紫杉醇联合靶向HPV16癌基因的siRNA提高宫颈癌细胞毒性

附属机构

紫杉醇联合靶向HPV16癌基因的siRNA提高宫颈癌细胞毒性

W-l刘等。 癌症基因治疗. 2009年10月.

摘要

宫颈癌可归因于高危人乳头瘤病毒E6和E7癌蛋白的持续表达。这些蛋白分别以p53和视网膜母细胞瘤细胞调节蛋白家族成员为靶点进行降解,破坏细胞对凋亡、衰老和细胞周期的控制。从HPV16 E6/E7开放阅读框向HPV16阳性细胞株传递靶向mRNA的短干扰RNA(siRNAs)导致全长转录物减少80%,总转录物(全长和剪接)减少60%。E6 mRNA的下调导致western blot检测到的p53水平增加,并导致p53应答报告质粒中荧光素酶表达增加八倍。E7 mRNA的下调降低了E7蛋白的水平,并增加了低磷酸化pRb的水平。siRNA传递后细胞增殖减少;在SiHa细胞中的作用大于CaSki细胞,并且当编码E6的全长转录物和编码E7的剪接转录物都被靶向时。在人乳头瘤病毒阴性细胞系中没有增殖损失。在Rb无变化的情况下,p53升高导致35%的CaSki细胞发生凋亡,而在SiHa细胞中,p53和低磷酸化Rb的恢复效果最大,25%的细胞发生凋亡。肿瘤靶向siRNA与卡铂、伊立替康、钩端霉素B或阿霉素联合使用会导致加性毒性,而与顺铂联合使用则会导致亚加性毒性。相反,siRNA与紫杉醇联合治疗导致协同毒性,内含子siRNA(主要针对E6)比外显子siRNA更有效(针对E6和E7)。与单纯外显siRNA相比,紫杉醇联合内含子和外显子siRNA可减少SiHa异种移植瘤的生长,证实了p53修复与紫杉醇之间的协同关系。

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