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.2009年4月15日;15(8):2818-28.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1579。 Epub 2009年4月7日。

丙戊酸钠联合培美曲塞和顺铂对恶性间皮瘤的治疗具有额外的疗效

附属公司

丙戊酸钠联合培美曲塞和顺铂对恶性间皮瘤的治疗具有额外的疗效

费比安·范德梅尔斯等。 临床癌症研究. .

摘要

目的:目前的化疗方案对对放疗和/或化疗特别耐药的肿瘤细胞的疗效微乎其微。我们假设,肿瘤对常规治疗药物的无反应性可能是由于表观遗传修饰导致的不适当基因表达,并导致转录沉默。本研究的目的是评估组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸与培美曲塞和顺铂联合使用对间皮瘤细胞的抗癌作用,培美曲克和顺铂是该肿瘤常用的一线化疗方案。

实验设计和结果:我们发现丙戊酸钠可以增强培美曲塞和顺铂在间皮瘤细胞系和患者活检肿瘤细胞中诱导的凋亡。凋亡的发生涉及到分别需要caspase 8和caspase 9酶活性的外源和内源途径。丙戊酸钠而非亚甲酰苯胺羟肟酸能有效刺激活性氧的生成。自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸抑制细胞凋亡,表明活性氧是丙戊酸钠活性的主要介质。正如预期的那样,丙戊酸钠单独或与培美曲塞和顺铂联合会触发组蛋白H3的超乙酰化。丙戊酸钠存在时,线粒体截短t-Bid和细胞色素c释放中的Bid蛋白处理显著增加,为提高顺铂和培美曲塞的促凋亡功效提供了一个机制上的理由。最后,丙戊酸钠联合培美曲塞和顺铂可防止上皮样间皮瘤小鼠模型中的肿瘤生长。

结论:这些观察结果支持丙戊酸钠联合培美曲塞和顺铂治疗恶性间皮瘤的潜在额外疗效。

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