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.2008年11月25日；105(47):18478-83.
doi:10.1073/pnas.0804547105。 Epub 2008年11月18日。

嗜酸性粒细胞颗粒在细胞外作为受体介导的分泌细胞器发挥作用

乔西安·斯内维斯 1, 桑德拉·A·C·佩雷斯, 丽莎·斯宾塞, 罗萨纳C N甜瓜, 劳伦·雷诺兹, 爱奥尼塔·吉兰, 萨拉哈丁·马哈茂迪·阿泽尔, 所罗门·O·奥德穆伊瓦, 安·M·德沃夏克, 雷德万·莫克贝尔, 彼得·F·韦勒
附属公司

嗜酸性粒细胞颗粒在细胞外作为受体介导的分泌细胞器发挥作用

乔西安·斯内维斯等。 美国国家科学院程序. .

摘要

几种类型白细胞中的细胞内颗粒含有预制蛋白，其分泌物有助于白细胞的免疫和炎症功能，包括嗜酸性粒细胞、与哮喘、过敏性炎症和蠕虫感染显著相关的细胞。细胞因子和趋化因子通常通过与细胞（包括嗜酸性粒细胞）质膜上表达的受体结合，诱导颗粒蛋白的细胞外分泌。嗜酸粒细胞颗粒除了是细胞内的细胞器外，在嗜酸细胞相关疾病的组织部位还发现了细胞外完整的膜结合结构。无细胞嗜酸性粒细胞颗粒的分泌能力以及白细胞颗粒膜上功能性细胞因子和趋化因子受体的存在均未被认识。在这里，我们表明，人类嗜酸性粒细胞颗粒表达细胞因子的膜受体IFN-γ和趋化因子的G蛋白偶联膜受体eotaxin，并且这些受体通过激活颗粒内的信号传递途径来激发颗粒内的分泌。细胞内颗粒细胞器作为独立的、配体反应的、分泌能力强的结构，在嗜酸性粒细胞外自主发挥功能，构成了一种新的细胞溶解后机制，可调节嗜酸性粒蛋白的分泌，这可能有助于嗜酸性粒胞介导的炎症和免疫调节。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
细胞外嗜酸性粒细胞颗粒在与多种疾病相关的组织中被识别。(A类)细胞外嗜酸性粒细胞颗粒（箭头）出现在高嗜酸性综合征患者的皮肤病变中。（比例尺：1μm）(B)无细胞嗜酸性粒细胞颗粒（箭头和更高放大倍数Bi公司)和完整的嗜酸性粒细胞（箭头和更高放大Bii公司)在一名疣状癌患者的皮肤活检中发现。制剂用H&E染色并用光学显微镜检查。[比例尺：17μm，3.6μm(Bi公司)和6μm(Bii公司).]
图2。
图2。
细胞外嗜酸粒细胞颗粒作为无细胞分泌的细胞器，对IFN-γ和嗜酸性粒细胞趋化因子作出反应。(A类)嗜酸性粒细胞颗粒分泌ECP以响应IFN-γ（实线和正方形）和eotaxin（虚线和实线三角形）。分泌的ECP水平（重复±SD的平均值）是刺激颗粒的ECP含量减去未刺激颗粒的ECP含量，如ELISA在1小时后测定。一个实验的数据代表了三个实验的结果，每个实验都证明了eotaxin和IFN-γ诱导的显著的剂量依赖性分泌（ANOVA）*P（P）与IFN 1-ng/ml刺激样品相比，<0.05。(B)AO负载颗粒（箭头）在IFN-γ刺激后0、10、13、32、35和92秒响应，强烈的瞬态荧光闪烁指示单体AO的释放。荧光强度为假彩色，红色代表刻度颜色指示的最大强度。（比例尺：3μm）
图3。
图3。
细胞外嗜酸性粒细胞颗粒在其膜上表达IFN-γ和CCR3受体。通过对分离的非膜透性颗粒进行流式细胞术，颗粒表面膜表达IFN-γRα链的胞外结构域(A类)和嗜酸性粒细胞趋化蛋白的CCR3受体(B)但不是CCR3的非配体（羧基）末端胞内结构域(C类). 阴影直方图和实线分别表示对照抗体和单抗或pAb特异性抗体的染色。数据来自一个实验，代表了三个实验。
图4。
图4。
IFN-γ-和eotaxin诱导无细胞颗粒分泌ECP是通过粒内信号途径介导的。用指定浓度的酪氨酸激酶抑制剂金雀异黄素预处理嗜酸性粒细胞分离颗粒(A类)、SB203580和SB202190，均为p38 MAPK抑制剂(B)和PKC抑制剂钙磷蛋白C(C类)IFN-γ诱导的ECP分泌均受到抑制。(D类)PI3K抑制剂LY294002不抑制IFN-γ诱导的ECP分泌。百日咳毒素（PTX）抑制Eotaxin诱导的ECP分泌(E类)SB203580和SB202190(F类)，磷酸钙C(G公司)和LY294002(H（H）). 用抑制剂预处理嗜酸粒细胞颗粒15分钟，并用IFN-γ（200 ng/ml）或嗜酸细胞趋化蛋白（100 ng/ml。数据（三个实验中的一个具有代表性）通过单向方差分析进行分析，然后进行纽曼-凯尔斯检验和*代表P（P）与非刺激颗粒和细胞因子/趋化因子刺激颗粒相比，分别<0.05。(我)分离颗粒含有PKC和第页-38地图。(J型)Eotaxin（100 ng/ml，1 min）诱导的第页-38粒细胞上的MAPK。t、 总量；p、 磷酸化；NS，未刺激；Eot、eotaxin刺激。(K（K）)IFN-γ（200 ng/ml，5分钟）诱导颗粒蛋白的酪氨酸磷酸化，染料木素（100μM）抑制磷酸化。对颗粒MPB的装载控制进行了吸墨镜检查。pp-tyr，磷酸化酪氨酸残基；NS，未刺激；干扰素、干扰素γ刺激；Gen，金雀异黄素。
图5。
图5。
BFA抑制IFN-γ-(A类)和eotaxin-(B)刺激嗜酸性粒细胞颗粒。分泌的ECP水平（重复±SD的平均值）是刺激颗粒的ECP含量减去未刺激颗粒的ECP含量，如ELISA在1小时后测定。数据（三个实验中的一个具有代表性）通过单向方差分析进行分析，然后进行纽曼-凯尔斯检验和*代表P（P）与非刺激颗粒和细胞因子/趋化因子刺激颗粒相比，分别<0.05。(C类)BFA促进颗粒内膜管网络的崩溃，形成电子致密膜脂沉积（箭头，插图）。（比例尺：200 nm。）数据来自一个实验，代表三个实验。
图6。
图6。
IFN-γ刺激后分离的嗜酸性粒细胞颗粒细胞因子分泌。1小时后，IFN-γ剂量依赖性地诱导IL-4和IL-6释放，但不诱导IL-13释放。未刺激样品中的细胞因子水平未检测到。开放柱、封闭柱和阴影柱分别代表100、200和400 ng/ml IFN-γ的刺激。数据表示重复项±SD的平均值。结果（三个实验中的一个实验代表性）通过单向方差分析进行分析，然后进行Newman-Keuls检验*P（P）与非刺激颗粒相比，<0.05。
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