C. elegans SIR-2.1 translocation is linked to a proapoptotic pathway parallel to cep-1/p53 during DNA damage-induced apoptosis

doi:10.1101/gad.482608

.2008年10月15日；22(20):2831-42.

doi:10.1101/gad.482608。

秀丽线虫SIR-2.1易位与DNA损伤诱导的凋亡过程中与cep-1/p53平行的促凋亡途径有关

塞巴斯蒂安·格雷斯¹, 霍居里, 肖恩·艾哈迈德, 安东·加特纳

附属公司

采购管理信息： 18923081
PMCID公司：项目经理2569882
内政部： 10.1101/加482608

秀丽线虫SIR-2.1易位与DNA损伤诱导的凋亡过程中与cep-1/p53平行的促凋亡途径有关

塞巴斯蒂安·格雷斯等。基因开发. 2008.

.2008年10月15日；22（20）：2831-42。

doi:10.1101/gad.482608。

作者

塞巴斯蒂安·格雷斯¹, 霍居里, 肖恩·艾哈迈德, 安东·加特纳

附属

¹英国邓迪DD1 5EH邓迪大学威康基因调控与表达信托中心。

采购管理信息： 18923081
PMCID公司：项目经理2569882
内政部： 10.1101/加482608

摘要

秀丽隐杆线虫SIR-2.1是与酿酒酵母Sir2p相关的sirtuin家族成员，此前曾被认为与衰老有关。哺乳动物同源物SIRT1在包括转录抑制和应激反应在内的多种细胞过程中发挥重要作用。我们表明，sir-2.1对DNA损伤引起的细胞凋亡至关重要，并且sir-2.1在遗传上与蠕虫p53样基因cep-1平行。这种新的cep-1非依赖性促凋亡途径不需要daf-16 FOXO转录因子。SIR-2.1的细胞学分析提示了一种新的凋亡诱导机制。在细胞凋亡过程中，SIR-2.1改变了其从细胞核到细胞质的亚细胞定位，并在细胞核外围与秀丽隐杆线虫Apaf-1同源物CED-4短暂共定位。SIR-2.1易位是生殖细胞凋亡的早期事件，与凋亡执行和cep-1无关，这增加了SIR-2.1转位与DNA损伤诱导凋亡相关的可能性。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
*sir-2.1标准*是DNA损伤诱导生殖细胞凋亡所必需的。(A类)在L4幼虫晚期用指定剂量的电离辐射照射虫体，12、24和36小时后用DIC光学系统对凋亡尸体进行评分(B类)蠕虫被视为A类照射后24小时对尸体进行评分(C类)蠕虫生殖系的代表性图片B类箭头表示凋亡的尸体。(D类)示意图*秀丽线虫*生殖线臂。生殖细胞增殖发生在有丝分裂区，细胞沿着生殖系移动时进行减数分裂。作为对DNA损伤的反应，细胞周期阻滞仅发生在有丝分裂区，而只有晚期粗线期细胞能够发生凋亡。

**图2。**
*sir-2.1标准*不影响DNA损伤反应途径上游*cep-1。*(A类)DNA损伤后的细胞周期阻滞不受*sir-2.1标准*删除。原子核的数量显示在*右下角*每张图片的角。(*B、 C类*)*sir-2.1标准*不需要*cep-1-*依赖性转录诱导*egl-1*和*13塞得*在L4期24小时后，用120 Gy照射蠕虫。辐射后60、120和240分钟提取RNAegl-1和*13塞得*如前所述，通过qRT-PCR检测转录水平（Schumacher等人，2005a，b）。(D类)连接DNA损伤与细胞凋亡和细胞周期阻滞/DNA修复的遗传途径。(E类)*sir-2.1标准*功能丧失不会增加辐射敏感性。显示了每小时产卵量（e/h）和存活胚胎的百分比（孵化率，h.r.）（有无IR处理）。

**图3。**
*sir-2.1标准*只影响DNA损伤诱导的生殖细胞凋亡。(A类)*塞得-9（n1653）*温度敏感性功能丧失突变在很大程度上不受*sir-2.1标准*。蠕虫在15°C下生长，直到L4阶段晚期，然后转移到20°C。24小时后对细胞凋亡进行评分。The slight reduction insir-2.1（ok434）；塞得-9（n1653）蠕虫可能是由于*sir-2.1（ok434）*蠕虫。(B类)*sir-2.1（ok434）*对*gla-3（op216）*突变。L4期后24天，尸体在20°C下进行评分。(C类,D类)发育性凋亡不受*sir-2.1。*(C类)凋亡尸体，持续到早期L1阶段*ced-1（e1735）*按照描述对动物进行评分（Ellis等人，1991年）。(D类)如上所述，通过计数老年L3/年轻L4幼虫咽部的额外细胞来检测发育凋亡缺陷（Ledwich等人，2000）。

**图4。**
SIR-2.1从细胞核转移到死亡细胞的细胞质。在L4幼虫晚期对蠕虫进行辐照，处理24小时后提取种系并固定。箭头表示失去SIR-2.1但细胞核仍然完整的死亡细胞的细胞核。箭头表示存活的细胞核带有强烈的SIR-2.1染色。空箭头表示细胞处于凋亡的晚期，细胞核已经解体。(A类)用抗SIR-2.1和抗CED-4抗体以及DAPI对蠕虫进行染色。第三列中的图片是b中白色矩形所示区域的放大图(B类)蠕虫按中所述进行处理A类并用抗SIR-2.1、抗CED-4、DAPI和识别不同线粒体蛋白的五种单克隆抗体混合染色。拍摄的图片是单个细胞层的投影。这个*正确的*列是面板中白色矩形所指示区域的放大一. (C类)蠕虫被辐照，如A类和B类并按指示染色。MAb414被用作核膜标记（Lee等人，2000年）。棒材，10μm。用山羊抗SIR-2.1（126.3）和兔抗CED-4（9103.1）抗体对种系进行染色。

**图5。**
SIR-2.1易位独立于*cep-1基因*和*塞得-3*如图4所示，对蠕虫进行处理，并对生殖系进行染色。箭头表示失去SIR-2.1的核，但核仍然完好无损。箭头表示细胞核带有强烈的SIR-2.1染色。空箭头表示细胞处于凋亡的晚期。用山羊抗SIR-2.1（126.3）和兔抗CED-4（9103.1）抗体对种系进行染色。

**图6。**
SIR-2.1易位依赖于DNA损伤检查点通路。如图4所示，对蠕虫进行辐照，用抗SIR-2.1抗体和DAPI对生殖系进行染色。箭头表示失去SIR-2.1的核。棒材，10μm。

**图7。**
照射后，SIR-2.1与CED-4在生殖细胞中共定位。CED-4核内染色明显弱，无特异性。棒材，5μm。种系用兔抗SIR-2.1（1434.3）和山羊抗CED-4（10147.1）染色。

**图8。**
模型。SIR-2.1在DNA损伤时从生殖细胞核输出，并在EGL-1/CED-9/CED-4的遗传水平上影响凋亡途径。

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