A genome-scale analysis of the cis-regulatory circuitry underlying sonic hedgehog-mediated patterning of the mammalian limb

doi:10.1101/gad.1693008

.2008年10月1日；22(19):2651-63.

doi:10.1101/gad.1693008。

哺乳动物肢体声波刺猬介导模式下顺调控电路的基因组分析

史蒂文·沃克斯¹, 《鸿凯记》, 王永浩（Wing H Wong）, 安德鲁·P·麦克马洪

附属公司

采购管理信息： 18832070
预防性维修识别码：项目经理2559910
内政部： 10.1101/gad.1693008

哺乳动物肢体声波刺猬介导模式下顺调控电路的基因组分析

史蒂文·沃克斯等。基因开发. 2008.

.2008年10月1日；22(19):2651-63.

doi:10.1101/gad.1693008。

作者

史蒂文·沃克斯¹, 《鸿凯记》, 王永浩（Wing H Wong）, 安德鲁·P·麦克马洪

附属

¹哈佛大学分子和细胞生物学系，美国马萨诸塞州剑桥02138。

采购管理信息： 18832070
预防性维修识别码：项目经理2559910
内政部： 10.1101/gad.1693008

摘要

声波刺猬（Shh）通过Gli转录因子发出信号，以指示脊椎动物肢体的数字和身份。我们通过结合全基因组染色质免疫沉淀（ChIP）芯片和发育中小鼠肢体的转录图谱来表征Gli依赖性顺调控网络。这些分析确定了大约5000个高质量的Gli3-结合位点，包括所有已知的Gli-dependent增强子。离散的结合区域表现出高阶聚类，突出了顺调控相互作用的复杂性。此外，Gli3与先前确定的神经特异性Gli增强子无反应性结合，证明了其顺调控元件的可及性。DNA结合数据与基因表达谱的交叉预测了205个可能的肢体靶基因。在转基因胚胎中分析了一组假定的顺调控区，将Blimp1确定为直接的Gli靶点，并确定了BMP拮抗剂Gremlin的直接、远程调控中的Gli激活物信号。相反，Hand2下游的远程消声器盒可能介导前肢的Gli3抑制。这些研究首次全面描述了哺乳动物胚胎中Shh模式化过程的转录输出，并为阐明发育肢体的调控网络提供了框架。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Gli3-结合区汇总统计。(A类)与匹配的基因组对照相比，Gli基序的富集表明所有Gli3-结合位点在所有排列区域都富集了Gli基序列。注意，前5000个区域的富集度最高，用于所有后续分析。(B)5274个结合区中Gli基序位点的频率在排名靠前的结合区中最高。(C类)这些区域在TSS周围局部富集。(D类)不含Gli基序（蓝色）的结合区域明显更为保守，即含有Gli基元（红色）的结合区。保守性是通过相位子得分不低于全基因组得分前10%的碱基对的百分比来衡量的。(E类)与随机分布相比，含胶质的结合区彼此之间的距离更近；这种峰-峰聚集发生在100kb的水平上。(*F、 G公司*)在100kb时，结合区的总数（有和没有Gli基序）也表现出高阶聚集。

**图2。**
Gli3与与沉默基因相关的异源神经Gli增强子结合。(A类)神经Gli1富集的CisGenome可视化*Nkx2-2个*使用Vokes等人（2007）报告的Agilent阵列显示，结合区域与肢体中Gli3结合区域重叠（红色箭头）。转录本富含组蛋白H3K27me3。(B,C类)*Nkx2.2个*在E11.5的野生型或Gli3突变体肢芽中，原位杂交均无法检测到转录物。(D类)平行处理的胚胎在E10.5处显示出适当的神经表达。(E类)类似的结果如下*Nkx2.1个*在野生型或Gli3突变的肢芽中，原位杂交也无法检测到ChIP和这些转录物（如F类,*G公司*). (*H（H）*)平行处理的胚胎在E10.5处显示出适当的神经表达。透射光的伪影在D类和*H（H）*。在解剖的肢体样本中未观察到信号。

**图3。**
(A类)对一系列Shh通路基因型在E11.5处的基因表达进行分析，并将肢芽切割成前部（Ant）和后部（Post）隔室，以分别定义Hh-无反应隔室和Hh-反应隔室。来自外显子阵列的基因表达指数用于几个成对组合以及多变量组合。热图中显示的标准是Ant<Post和Shh<wild type<SmoM2和Gli3>SmoGli3，FDR<10%，后验概率截止值<25%。(B)通过将753个在这些条件下差异表达的基因与GBR（FDR<50%）联系起来，我们可以指定结合区域假定的靶基因。我们获得了656个结合区，包括396个含有Gli基序的结合区；这些与205个基因相关。(*C–J*)结合区（～500kb）和相关差异表达基因的例子。显示坐标（mm8）*在上面*每个图形，同时显示Ref_Seq抄本*在下面*.红色的基因和转录物表示差异表达的基因。

**图4。**
(*A–C*)E11.5肢芽原位杂交显示*Gli1公司*,*闪电1*、和*希腊林*根据基因表达和结合预测的假定Gli增强子结构域的（A′-C′）G0转基因分析，并对β-半乳糖苷酶活性进行染色。(*D–F型*)原位杂交*希腊林*在里面*Gli3公司*突变体，*平滑（Smo）*;*Gli3公司*双突变体和嘘突变体（参见C类). (*G公司*)基因结构中单个Gli位点的突变C类'导致所有β-半乳糖苷酶活性丧失。(*H（H）*,我)增强子表达对Gli-活性的要求与*希腊林*基因活性*平滑（Smo）^−/−*;*Gli3公司^−/−*突变体E类。这表明野生型*希腊林*基因表达是由一个Gli激活物应答增强子（红色）和一个不需要Gli激活但仍被Gli3抑制的第二增强器（蓝色）组成的复合物。(J型,*K（K）*)*手牌2*在Gli3突变体中的表达是向前扩展的（参见。J型和*K（K）*)，但Gli3-结合位点位于*手牌2*不表现出增强子活性(*O（运行）*). (*M–O型*)为了测试这些元件的沉默活性，我们制备了一个控制性转基因，驱动LacZ在前域和后域的表达相等(*P（P）*)并将该表达与两个GBR均位于上游的转基因进行比较。胚胎含有*手牌2*GBRs在前肢表现出报告基因活性的丧失（参见。N个和*O（运行）*).

**图5。**
模型描述了顺式-Gli-介导肢体模式的调节网络。橙色钻石链接*在下面*标记转基因小鼠中测试的表达区域。Gli3和几个前定位基因之间的相互作用如顶部用虚线和蓝色菱形表示其投机性质。Gremlin基因的表达受前后输入的调节；这种基因表达的连续性表现为前后室中的离散增强子回路。

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