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.2008年10月；295（4）：R1138-46。
doi:10.1152/ajpregu.90519.2008。 Epub 2008年8月27日。

迷你酪氨酰tRNA合成酶对缺血性血管生成、白细胞募集和血管通透性的影响

程刚（Gang Cheng） 1, 华章, 杨向磊, 埃列尼·齐玛, 卡拉·L·埃沃尔特, 保罗·席梅尔, 詹姆斯·费伯
附属公司

微小酪氨酸-tRNA合成酶对缺血血管生成、白细胞募集和血管通透性的影响

程刚（Gang Cheng）等。 美国生理学杂志Regul Integr Comp Physiol. 2008年10月.

摘要

迷你酪氨酸tRNA合成酶（Mini-TyrRS）是酪氨酸tRNA合成酶的N-末端结构域，是最近鉴定的一种由内皮细胞释放的蛋白质，在体外表现出血管生成和白细胞化学引诱剂ELR基序（Glu-Leu-Arg）依赖性活性。我们试图确定外源性mini-TyrRS是否在体内生理和病理环境中发挥这些和其他细胞因子样作用。高剂量mini-TyrRS（600 microg.kg（-1）.day（-1））增强，而低剂量mini-TirRS（3 microg.kg.（-1）/day（-1。血管生成增强与CD45和CD4阳性白细胞积聚增加相关。Mini-TyrRS对基础油和芥子油诱发的Evan’s蓝染料白蛋白在非缺血耳朵和内皮细胞单层中的渗漏和VEGF诱发的渗漏也有双相作用，即低剂量抑制和高剂量增加渗漏。mini-TyrRS的ELR基序突变消除了上述活性。缺血小腿肌肉提取物和暴露于缺氧或VEGF的胸主动脉外植体中的Mini-TyrRS降低（免疫印迹）。用可溶性Flt1“trap”蛋白抑制VEGF可消除主动脉外植体中低氧诱导的mini-TyrRS减少。这些数据表明，迷你TyrRS对体内缺血性血管生成和血管通透性具有剂量依赖性的双相作用，即低浓度时的抗血管生成和抗通透性活性，高浓度时的促血管生成和促血管通透性活性。

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图1。
图1。
在耳朵缺血模型中，微量酪氨酸-tRNA合成酶（TyrRS）对血流恢复和血管生成具有双相作用。顶部：在解剖定义的感兴趣区域（ROI；参见材料和方法)在结扎中央和外周耳动脉之前和结扎后的指定时间（第一组中的“X”）；每个面板中使用的鼠标（PBS控件）相同。假彩色条跨越0-5000个灌注单位。A类：将灌注值标准化为对侧无照明耳朵。低剂量和高剂量mini-TyrRS（mTyrR）均抑制耳朵灌注的恢复，而“突变”mini-TyrRS则无作用（此处和其他地方的“突变”是ELR基序突变为EYR的mini-TryrRS）。0.05和30μg·kg剂量−1·天−1没有效果(n个=8只小鼠/剂量，数据未显示），强调了双相活性。耳部剂量是间隔12小时向耳部皮下注射两次（第一组中的“*”）的每日总剂量#P（P）< 0.05, ##P（P）<0.01，方差分析**P（P）<0.01，Bonferronit吨-测试；此处的双尾测试和其他数据。B类：小剂量mini-TyrRS抑制血管生成（毛细血管密度，结扎后第7天测得），大剂量mini-T yrRS增强血管生成，而突变mini-TyrRS与PBS相比没有效果。CD31抗体的荧光强度是跨越整个耳朵横截面的八个区域的平均值（有关典型组织学图像，请参阅补充数据）#P（P）< 0.05, ##P（P）< 0.01, ###P（P）<0.001 vs.假结扎*P（P）< 0.05, **P（P）与PBS相比<0.01。n个=6–9/巴。数值表示为“n个“本图和后续图中的动物数量。
图2。
图2。
耳动脉结扎术后7天，高剂量小剂量RS可增加CD45和CD4阳性细胞的积聚。用抗CD45和抗CD4抗体染色的具有代表性的8μm厚耳朵切片。CD45阳性细胞是10个高功率场的平均值。CD4阳性细胞用于整个耳朵的横截面*P（P）<0.01 vs.假结扎#P（P）与PBS相比<0.001。n个=6–9/巴。
图3。
图3。
Mini-TyrRS对基线有双相作用，芥子油（MO）诱发耳朵大分子渗漏增加。A类：mini-TyrRS在低剂量（sc）下单独减少，在高剂量下增加渗漏，而突变mini-TyrRS没有影响。B类：低剂量mini-TyrRS抑制MO诱导的耳漏，而高剂量或突变mini-TyrRS则无作用。与未经治疗的对照组相比，以Evans蓝结合BSA清除率的百分比表示的经内皮细胞白蛋白通量$P（P）< 0.05, #P（P）与PBS相比<0.01*P（P）< 0.05, ***P（P）<0.001与MO。n个=4–7/巴。
图4。
图4。
Mini-TyrRS对血管内皮生长因子（VEGF）诱发的大分子通透性增加具有双相作用。A类低剂量mini-TyrRS（sc）抑制VEGF诱导的躯干背外侧皮肤渗漏。B类：mini-TyrRS对VEGF诱导的内皮细胞单层渗漏具有双相作用。与未处理的对照相比，反式内皮白蛋白通量以Evans蓝缀合的BSA的清除率的百分比表示#P（P）与PBS相比<0.01*P（P）< 0.05, **P（P）与VEGF相比<0.01；n个=4–7/巴。
图5。
图5。
迷你TyrRS缺乏血管活性作用。A类：通过将直肠温度从35°C升高到37.5°C，在无耳蜗的耳朵中诱导的灌注（多普勒）增加不受mini-TyrRS的影响（35°C测量后立即向耳朵皮下注射20-μl，然后在37.5°C测量10分钟）。B类：提前30分钟注射同一部位的mini-TyrRS不影响罂粟碱（内收肌面积sc）引起的灌注增加。C类：每日sc mini-TyrRS 6天后，基线（对照）耳部灌注未受影响（每日剂量为间隔12小时注射两次20μl）；n个=4–6/巴。
图6。
图6。
缺血/缺氧和VEGF降低体内和体外的mini-TyrRS水平。A类和B类：假手术小鼠的腓肠肌和内收肌、股动脉结扎（lig）的小腿的腓肠肌和内收肌以及手术后指定天数（d）对侧未结扎的小腿的腓肠肌中的mini-TyrRS的蛋白质印迹分析。20微克(A类和B类)和30微克(C类和D类)每车道蛋白质；归一化为微管蛋白；n个=4/巴。C类和D类：在含有100 ng/ml VEGF或1%氧气（缺氧）±VEGF陷阱或IgG对照（0.2 mg/ml）的器官培养中，对大鼠胸主动脉mini-TyrRS进行Western blot分析*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01 vs.假氧或常氧；n个=3或4/bar。
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参考文献

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