Synergistic effect of an endothelin type A receptor antagonist, S-0139, with rtPA on the neuroprotection after embolic stroke

doi:10.1161/STROKEAHA.108.515684

.2008年10月；39(10):2830-6.

doi:10.1161/STROKEAHA.108.515684。 Epub 2008年7月31日。

内皮素A型受体拮抗剂S-0139与rtPA对栓塞性脑卒中后神经保护的协同作用

张瑞兰¹, 张春玲（Chunling Zhang）, 李章, 辛迪·罗伯茨, 梅露, 艾莉莎·卡普, 崔一生, Ninomiya三洋, Toshiaki Nagafuji公司, 布鲁斯·阿尔巴拉, 张正刚, 迈克尔·肖普

附属公司

PMID： 18669895
预防性维修识别码： PMC2740650型
内政部： 10.1161/冲程108.515684

内皮素A型受体拮抗剂S-0139与rtPA对栓塞性卒中后神经保护的协同作用

张瑞兰等。冲程. 2008年10月.

.2008年10月；39(10):2830-6.

doi:10.1161/STROKEAHA.108.515684。 Epub 2008年7月31日。

作者

张瑞兰¹, 张春玲（Chunling Zhang）, 李章, 辛迪·罗伯茨, 梅露, 艾莉莎·卡普, 崔一生, Ninomiya三吉, Toshiaki Nagafuji公司, 布鲁斯·阿尔巴拉, 张正刚, 迈克尔·肖普

附属

¹美国密歇根州底特律市亨利·福特医院神经内科，邮编：48202。

PMID： 18669895
预防性维修识别码： PMC2740650型
内政部： 10.1161/冲程108.515684

摘要

背景和目的：本研究使用栓塞性中风模型，验证了以下假设：用一种特异性内皮素a型受体（ET（a））拮抗剂S-0139阻断内皮素-1，通过抑制介导血栓形成和血脑屏障（BBB）的分子，增强重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）的神经保护作用缺血和rtPA引起的破坏。

方法：将栓塞性大脑中动脉（MCA）闭塞大鼠（n=104）随机分为4个输注组中的1个，每组26只：（1）对照组给予生理盐水，（2）单药rtPA组在MCA闭塞4小时后静脉给予rtPA，剂量为10 mg/kg，（3）单药S-0139组，其中S-0139在MCA闭塞后2小时静脉注射；（4）rtPA+S-0139联合组，其中，S-0139和rtPA分别在MCA阻塞后2小时和4小时注射。对中风后1天和7天安乐死的大鼠进行梗死体积、实质出血、行为结果和免疫染色的测量。

结果：与对照组相比，S-0139和rtPA联合治疗显著减少了梗死体积（24.8+/-0.9%对33.8+/-1.5%，对照组）和出血面积（7.1+/-6.1 micro（2）对36.5+/-19.2 micro（1）），并改善了功能恢复。免疫染色分析显示，联合治疗协同抑制了缺血和rtPA诱导的ICAM-1、蛋白酶激活受体1（PAR-1）以及血小板在脑微血管中的积聚。此外，联合治疗可协同减少脑血管中层粘连蛋白、ZO1和闭塞素的丢失。

结论：这些数据表明，S-0139通过抑制引起血栓形成和BBB中断的缺血和rtPA触发分子提供神经保护。

PubMed免责声明

数字

图1
冠状切片示意图显示了6（A）和7（B）个区域，分别采集图像用于分析血栓细胞和血管完整性。S-0139对行为测试的影响（C到E）。卒中后2小时给予S-0139单药治疗，卒中后2 h给予S-0129联合治疗，卒中4小时给予rtPA，通过MCA闭塞后7天的黏附清除试验（C）、足损伤试验（D）和mNSS（E）测定，改善神经功能**P（P）*与生理盐水组和#*P（P）*与S-0139组单药治疗相比，<0.05。N=20只大鼠/组。CC表示胼胝体；左心室，侧脑室。

图2
免疫染色显示，仅用rtPA（A至C）和S-0139联合rtPA（D至F）治疗的代表性大鼠缺血半球的ICAM-1免疫反应血管。C和F表示皮层。B和E代表纹状体。G、 ICAM-1免疫反应血管的定量数据（每组6条，#vs生理盐水和*vs rtPA）。棒材=25µm（B到F）。卒中后4小时给予rtPA单药治疗，而卒中后2小时和4小时分别给予S-0139和rtPA联合治疗。

图3
显微照片显示，仅用rtPA（A和C）或S-0139与rtPA（B和D）联合治疗的代表性大鼠大脑皮层缺血边界（图1A的区域2）中的PAR-1（A和B）和血小板（C和D）免疫反应血管。E和F，PAR-1和血小板免疫反应血管的定量数据（每组n=6）。有关PAR-1和血小板免疫反应性血管定量的详细信息，请参见方法。棒材=25µm（A到D）。卒中后4小时给予rtPA单药治疗，而卒中后2小时和4小时分别给予S-0139和rtPA联合治疗。

图4
显微照片显示，仅用rtPA（B和F）或S-0139与rtPA（C和G）联合治疗的代表性大鼠对侧半球同源区域（A和E）的皮层和皮层缺血边界（图1B的区域1和2）中的IV型胶原（A到C）和层粘连蛋白（E到G）免疫反应血管。D和H，同侧半球与对侧半球阳性血管IV型胶原和层粘连蛋白百分比的定量数据（每组n=6）。Bar=20µm（A到G）。卒中后4小时给予rtPA单药治疗，而卒中后2小时和4小时分别给予S-0139和rtPA联合治疗。

图5
显微照片显示，用生理盐水（B和G）、单独rtPA（C和H）或S-0139与rtPA（D和I）联合治疗的代表性大鼠对侧半球同源区域（A和F）的皮层和皮层缺血边界（图1B的区域1和2）的ZO1（A到D）和闭塞素（F到I）免疫反应血管E和J，同侧半球与对侧半球ZO1和闭塞素阳性血管百分比的定量数据。（每组n=6）。Bar=20µm（A至I）。卒中后4小时给予rtPA单药治疗，而卒中后2小时和4小时分别给予S-0139和rtPA联合治疗。

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[1] Inoue A、Yanagisawa M、Kimura S、Kasuya Y、Miyauchi T、Goto K、Masaki T。人类内皮素家族：三个独立基因预测的三种结构和药理上不同的异肽。美国国家科学院院刊1989；86:2863–2867。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Inoue A、Yanagisawa M、Kimura S、Kasuya Y、Miyauchi T、Goto K、Masaki T。人类内皮素家族：三个独立基因预测的三种结构和药理上不同的异肽。美国国家科学院院刊1989；86:2863–2867。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Stanimirovic DB，Yamamoto T，Uematsu S，Spatz M.培养人脑内皮细胞中内皮素-1受体结合和细胞信号转导。神经化学杂志。1994;62:592–601.-公共医学

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