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.2008年4月;82(4):992-1002.
doi:10.1016/j.ajhg.2008.03.004。

识别编码spatizin的SPG15基因是包括Kjellin综合征在内的复杂常染色体隐性遗传痉挛性截瘫的常见病因

附属公司

编码spastizin的SPG15基因被鉴定为复杂的常染色体隐性痉挛性截瘫的常见原因,包括Kjellin综合征

西尔万·哈因等。 美国人类遗传学杂志. 2008年4月.

摘要

遗传性痉挛性截瘫(HSPs)是一种遗传和表型异质性疾病。“简单的”和“复杂的”形式都被描述为各种继承模式。已绘制了常染色体隐性遗传“复杂”HSP的16个基因座。首次报道SPG15基因座是一种罕见的痉挛性截瘫,与精神障碍、色素斑病变、构音障碍、小脑体征和远端肌萎缩(有时被称为Kjellin综合征)相关。在这里,我们报告了SPG15在染色体14q23.3-q24.2上的2.64 Mb遗传区间的精细化和ZFYVE26的鉴定,ZFYVE26编码一个锌指蛋白,其FYVE结构域被我们命名为spatizin,是SPG15的病因。在8个表型包括Kjellin综合征可变临床特征的家系中,发现6种不同的截断突变与疾病分离。ZFYVE26 mRNA在人类组织和大鼠胚胎中广泛分布,表明该基因可能在胚胎发育过程中发挥作用。在成年啮齿动物的大脑中,其表达谱与SPG11的表达谱极为相似,SPG11是另一种导致复杂HSP的基因。在培养的细胞中,spastizin与内质网和内涵体的标记物部分共定位,表明其在细胞内运输中发挥作用。

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数字

图1
图1
的关键区域SPG15系列轨迹,结构ZFYVE26型在八个SPG15家族中发现的基因和突变(A)人类染色体14q23.3-q24.2的物理和遗传图谱,以及定义减少的标记SPG15系列候选间隔以粗体显示。示意性地表示了已知基因的转录位置和方向(箭头)。在本研究和之前的报告中分析的候选基因[用“#”表示]用黑框表示。根据Ensembl和UCSC基因组浏览器数据库显示14号染色体上的距离。(B) 的结构ZFYVE26型基因(GenBank NM_015346)和六种不同致病突变的位置。该基因位于染色体14q24.1上,从端粒转录到着丝粒,由42个外显子组成,覆盖70063 bp的基因组区域。全长转录本长9688 bp,编码序列(外显子2-42)为7620 bp(mRNA NM_015346.2)。编码区用灰色表示,非翻译区(UTR)(5′和3′)用白色表示。突变根据人类基因组变异学会的命名法进行编号,因此+1是cDNA序列起始密码子(ATG)的A。(C) 痉挛素中存在的假定功能域(框)(根据Predictprotein)。
图2
图2
显示致病突变分离的家系ZFYVE26型八大家族中SPG15系列方形符号代表男性,圆形代表女性。受影响的受试者用填充符号表示。这些数字是每个采样个体的内部参考。基因型显示在分析个体的下方。“+”表示野生型等位基因。为了检测671家族的基因组重排,使用了引物21aF和23R(表S1),它们仅在突变携带者中产生238bp-片段。
图3
图3
的表达式配置文件ZFYVE26型的比较ZFYVE26型(SPG15型)和基亚尔1840(SPG11系列)通过用三个正或反义探针池进行原位杂交,在成年大鼠大脑(P68)中表达mRNA。两者都有ZFYVE26型基亚尔1840表达类似于神经元标记物NeuN的表达,而非相邻切片上标记的胶质标记物GFAP的表达。用感测探针未观察到特异性染色。的表达式ZFYVE26,喜欢KIAA1840,除以下结构外,整个大脑都处于低水平:HIP、海马体;PG,松果体;GrC,小脑颗粒细胞层;心室边缘(DV3,第三心室;LV,侧心室)。使用三个探针池或每个探针单独在相邻切片上获得了这两个基因的类似结果。
图4
图4
Spastizin的细胞表达A Spastizin-HIS-V5融合蛋白在COS-7细胞中过度表达,并在转染V5标签抗体(绿色)48小时后标记。计算皮尔逊系数(Rr),以估计spatizin-HIS-V5和细胞器标记(红色)之间的共定位程度。这些值的范围是从−1.0(未同位化)到+1.0(完全同位化了)。细胞核用DAPI(蓝色)复染。图像由徕卡SP1共焦显微镜获得(物镜×63,比例尺代表10μm)。Spastizin与内涵体标记物EEA1和内质网标记物钙网蛋白部分共定位,但与高尔基体(抗巨蛋白)、线粒体(抗Cox2)或溶酶体(抗Lamp2)没有显示出任何显著的共定位。用V5抗体在细胞提取物的Western blots上验证了预期大小的V5标记融合蛋白的表达(数据未显示)。

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引用人

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