Altered gene expression in busulfan-resistant human myeloid leukemia

doi:10.1016/j.leukres.2008.01.016

.2008年11月；32（11）：1684-97。

doi:10.1016/j.leukres.2008.01.016。 Epub 2008年3月12日。

白消安耐药人粒细胞白血病基因表达的改变

贝尼尼奥·巴尔德斯¹, 大卫·默里, 拉莎·拉姆达斯, 马科斯·德利马, 罗伊琼斯, 史蒂文·科恩布劳, 丹尼尔·贝当古, 杨丽, 理查德·钱普林, 博杰·S·安德森

附属公司

PMID： 18339423
预防性维修识别码：项目经理2633244
内政部： 2016年10月10日/j.leukres.2008.016

白消安耐药人粒细胞白血病基因表达的改变

贝尼尼奥·巴尔德斯等。 Leuk Res公司. 2008年11月.

.2008年11月；32(11):1684-97.

doi:10.1016/j.leukres.2008.01.016。 Epub 2008年3月12日。

作者

附属

¹德克萨斯大学安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗系，地址：1515 Holcombe Boulevard，Houston，TX 77030，University of Texas MD Anderson Cancer Center。

PMID： 18339423
预防性维修识别码：下午2633244
内政部： 2016年10月10日/j.leukres.2008.01.016

摘要

Busulfan（Bu）耐药性是慢性或急性粒细胞白血病（CML或AML）患者造血干细胞移植（HSCT）的主要障碍。我们使用基因表达分析来确定导致Bu抗性的细胞因子。建立了两株耐药白血病细胞系，并对其差异表达基因进行了鉴定和分析。CML B5/Bu250（6）细胞对Bu的抗性是其亲本B5细胞的4.5倍。AML KBM3/Bu250（6）细胞的抗Bu性是KBM3亲代细胞的4.0倍。这两个耐药亚系通过改变CHK2和CDC2蛋白、组成性上调的抗凋亡基因（BCL-X（L）、BCL2、BCL2L10、BAG3和IAP2/BIRC3）和下调的促凋亡基因（BIK、BNIP3和LTBR）的调节来逃避Bu介导的G2受体和凋亡。Bu诱导的细胞凋亡部分由半胱氨酸蛋白酶的激活介导；抑制剂Z-VAD-FMK的使用完全消除了PARP1的分裂，并将凋亡减少了约50%。此外，这些细胞对Bu的耐药性可能部分归因于HSP90蛋白的上调和STAT3的激活。格尔德霉素对HSP90的抑制减弱了磷酸化STAT3，使B5/Bu250（6）和KBM3/Bu250（5）对Bu更敏感。对来自被归类为临床耐药或对大剂量基于Bu的化疗敏感的患者的细胞的分析表明，基因表达的变化与体外模型细胞系中观察到的变化类似，证实了该模型与Bu耐药的潜在临床相关性。

PubMed免责声明

数字

**图1。丁砜（Bu）敏感和耐药细胞系的特性**
（A，B）用指示浓度的Bu在37°C下对细胞进行脉冲处理1 h，清洗，并以20000个细胞/孔的速度电镀。4天后，用MTT法分析细胞增殖情况。这些数据代表了溶剂单独对照的平均5个重复。P值通过配对t检验获得。（C）细胞周期分析是通过在37°C下用溶剂或180µg/ml Bu脉冲细胞1小时来完成的。然后清洗细胞并使其恢复2天。细胞用碘化丙啶染色，通过流式细胞术进行分类，并使用ModFit LT™程序进行分析。（D）使用两个亲本细胞系B5和KBM3及其各自的抗Bu亚系，在不同浓度的Bu下对面板C进行相同的程序。细胞周期分析用于比较Bu敏感和耐药细胞的G2/G1比率。（E）将细胞脉冲暴露于不同浓度的Bu或单独溶剂中1 h，使其恢复2天，并通过Western blot免疫染色分析细胞周期相关蛋白的表达（上图）。使用密度计扫描胶片，并计算每个治疗的P-CDC2（Tyr15）/CDC2比率。使用获得的比率，然后针对每个细胞系（下面板）相对于仅溶剂对照（即0µg/ml Bu）测定P-CDC2（Tyr15）的水平。从三个独立的Western blot分析中获得平均值和标准偏差。

**图2。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶参与白消安介导的细胞凋亡**
（A和B）通过Western blot分析之前用白消安（Bu）脉冲处理过的细胞中的总细胞提取物（有或无Z-VAD-FMK暴露）。（C）用40µM Z-VAD-FMK预处理B5细胞1h，脉冲暴露于180µg/ml白藜芦丹或其溶剂1h，在40µM Z-VAD-VMK存在或不存在的情况下恢复48h，并通过碘化丙啶染色和流式细胞术进行分析。使用ModFit LT™软件测定细胞周期不同阶段的细胞比例（包括凋亡细胞）。（D）将细胞暴露于不同浓度的TRAIL中18 h，用流式细胞术检测Annexin V阳性细胞。该图表示三个独立实验的平均值，并使用非配对t检验计算P值。

**图3。凋亡相关蛋白的表达水平**
在提取总蛋白和Western blot分析之前，将细胞脉冲暴露于指示浓度的白藜芦丹（Bu）中1 h，并使其恢复48 h。

**图4。HSP90和STAT3有助于B5/Bu250的抵抗⁶和KBM3/Bu250⁶白藜芦丹细胞（Bu）**
（A） Western blot分析显示与亲代细胞系相比，Bu耐药细胞中HSP90的结构性过表达。（B）将细胞暴露于二甲基亚砜或2µM格尔德霉素（GA）过夜以抑制HSP90活性，并使用部分细胞通过Western blot分析测定RAF1蛋白水平。在（B）提取总蛋白和进行裂解PARP1（cPARP1）的Western blot分析、（C）细胞周期分析和（D）增殖分析之前，将预处理细胞的剩余部分脉冲暴露于指示浓度的Bu中1 h，并使其恢复2天。显示的%存活率（D）的结果是三个独立实验的平均值，P值使用不成对t检验确定。（E）抗Bu药物B5/Bu250中STAT3蛋白的组成性上调表达⁶和KBM3/Bu250⁶与亲代细胞系相关的细胞。隔夜暴露于2µM GA可抑制Bu耐药细胞中Tyr-705处STAT3（P-STAT3）的磷酸化。

**图5。使用临床敏感或耐药AML患者样本进行基因表达分析**
使用从患者细胞样本中提取的总RNA制备cDNA，并通过实时RT-PCR分析特定基因的表达。条形图显示每组患者样本的中值（A）。中位数和平均值汇总在面板B中。

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