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.2008年4月;86(4):675-83.
doi:10.1016/j.exer.2008.01.014。 Epub 2008年1月25日。

Ccl2/Cx3cr1缺陷小鼠的免疫蛋白表达谱与年龄相关性黄斑变性相似

附属公司

Ccl2/Cx3cr1缺陷小鼠的免疫蛋白表达谱与年龄相关性黄斑变性相似

罗伯特·J·罗斯等。 实验眼睛分辨率. 2008年4月.

摘要

老年性黄斑变性(AMD)是美国致盲的主要原因。Ccl2敲除(KO)小鼠在衰老阶段偶尔出现AMD的主要特征。在CX3CR1中携带功能缺失变体或单核苷酸多态性(SNP)的人患AMD的风险增加。我们最近开发出了Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)小鼠,这些小鼠持续发生视网膜变性,具有许多AMD特征。由于有强有力的证据表明免疫学在AMD发病机制中起作用,我们检测了Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/-])、Ccl2(-/-)、Cx3cr1(-/)和年龄匹配野生型(WT)小鼠的眼部免疫蛋白表达水平。免疫组织化学显示,与WT对照组相比,Bruch氏膜、视网膜色素上皮(RPE)、脉络膜毛细血管,尤其是Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)小鼠的丘疹中补体C3d增加。在单个KO小鼠中未检测到任何变化。实时RT-PCR显示Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)的C3表达增加了2.5倍。虽然四个月大的WT和Ccl2(-/-)的视网膜对巨噬细胞和小胶质细胞的标记物显示出最小的免疫反应,但在Ccl2[-/-]/Cx3cr1(-/-])视网膜病变中检测到这些单核吞噬细胞的浸润,在Cx3crl(-/--)视网膜中检测到一些病灶。Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)降低了RPE中toll样受体4(TLR4)的表达。注射LPS后,Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)显著降低了内毒素诱导的葡萄膜炎评分,并显示Tlr4 mRNA表达的增加减少。在任一单一KO中均未检测到TLR4表达的变化。在Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)血清中也检测到针对视网膜和感光细胞的自身抗体。实时RT-PCR显示,相对于WT,Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/--)中Ccl5转录物显著增加。这些结果表明先天免疫和可能的适应性免疫在Ccl2。此外,由于人类AMD患者表现出相似的免疫病理学特征,这些结果支持Ccl2(-/-)/Cx3cr1(-/-)作为人类AMD的合适模型。

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图1
图1
共焦显微镜检测视网膜补体C3d和C5aR的显微照片。(A) 野生型小鼠的补体C3d。(B) 补体C3dCcl2公司−/−/Cx3cr1型−/−鼠标。增强的C3d强度如布鲁赫膜和鼓膜所示(箭头所示)。(C) 野生型对照小鼠中的C5aR。(D) 中的C5aRCcl2公司−/−/Cx3cr1型−/−鼠标。增强的C5aR强度(箭头所示)显示在感光器内部节段中。(ONL,外核层;RPE,RPE细胞;bar=20µm,A&B;40µm,C&D)
图2
图2
的相对表达式C3类Ccl5公司、和立方厘米1mRNA。(A)C3类mRNA表达在Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−相对于野生型控件的鼠标。(B)Ccl5公司mRNA表达比野生型增加5倍。(C)立方厘米1mRNA表达在Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−相对于野生型控件。
图3
图3
眼睛中小胶质细胞和巨噬细胞的显微照片。(A) 野生型小鼠中的小胶质细胞(CD11b阳性细胞,箭头所示)。(B)Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−视网膜显示小胶质细胞染色增强(箭头)。(C) 野生型小鼠中的巨噬细胞(F4/80阳性细胞)。(D)Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−视网膜巨噬细胞染色增强(箭头所示)。(ONL,外核层;RPE,RPE细胞;bar=30µm)
图4
图4
野生型和Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−鼠标。(A) 野生型老鼠(红色发光,箭头)。(B)Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−小鼠;与野生型小鼠相比,RPE中TLR4(箭头)的染色减少。(ONL,外核层;RPE,RPE细胞;bar=20µm)
图5
图5
Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−小鼠对脂多糖有低反应性。(A) EIU野生型小鼠的前房显示炎症细胞浸润(箭头所示)。(B) 前室Ccl2公司−/−Cx3cr1型−/−与WT相比,EIU小鼠的炎症细胞更少(箭头所示)。(C) 野生型小鼠后玻璃体炎性细胞浸润(箭头所示)。(D) EIU后玻璃体Ccl2公司−/−Cx3cr1型−/−没有炎症细胞。(E) 实时PCR结果显示细胞因子和Tlr4号机组在LPS刺激下表达Ccl2公司−/−Cx3cr1型−/.EIU得分较低,以应对LPSCcl2公司−/−/Cx3cr1型−/−发现了与野生型小鼠相比的小鼠。(bar=150µm,A&C;80µm(B&D))
图6
图6
Ccl2公司−/−/Cxx3cr1号机组−/−血清中含有增加的抗视网膜自身抗体。(A) 使用最小抗视网膜自身抗体染色的野生型对照小鼠。(B)Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−小鼠用抗视网膜自身抗体染色(绿色)在视网膜和感光细胞(箭头所示)。(ONL,外核层;RPE,RPE细胞;bar=20µm)

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引用人

工具书类

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