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.2008年1月；54（1）：68-78。
doi:10.1016/j.欧洲制药.2007.06.026。 Epub 2007年7月6日。

齿状回内源性大麻素介导兴奋性突触的输入特异性可塑性

嘉峪Q Chiu 1, 巴勃罗·卡斯蒂略
附属公司

齿状回内源性大麻素介导兴奋性突触的输入特异性可塑性

嘉峪Q Chiu等。 神经药理学. 2008年1月.

摘要

内源性大麻素（eCB）在几个大脑结构中调节短暂和持久的突触可塑性。据报道，在齿状回中，外源性配体激活1型大麻素受体（CB1R）会抑制兴奋性突触传递。然而，该区域兴奋性突触的eCB信号传导缺乏直接证据。在这里，我们证明了齿状颗粒细胞（DGCs）突触后短暂去极化可以诱导eCB释放，DGCs有效且短暂地抑制来自苔藓细胞中间神经元（MCs）的谷氨酸能输入，但不通过外侧和内侧穿支通路抑制来自内嗅皮层的谷氨酸输入。这种输入特异性去极化诱导的兴奋抑制（DSE）是钙依赖性的，可由胆碱能和I组代谢型谷氨酸受体激动剂调节。双甘油脂肪酶（DGL）抑制2-花生酰甘油（2-AG）的合成并不能消除DSE，2-AG是大脑中最丰富的eCB之一。此外，防止另一种主要eCB anandamide的分解并不会增强DSE。因此，齿状体内DSE的eCB信号不需要DGL活性，也不太可能由anandamide介导。最后，我们发现已知在其他中枢突触诱导eCB-LTD的操作不会在MCF-DGC突触触发LTD。

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数字

图1
图1。MCF和MPP输入对II组mGluR激动剂DGC-IV的敏感性差异
（A） 顶部，本研究中使用的典型纵向切片示例。底部，顶部照片中白色矩形框所示区域的特写，显示刺激和记录移液管的位置。图像上覆盖了齿状回分子层中不同通路的组织示意图。刺激电极被放置在颗粒细胞层的近端，以激活苔藓细胞（MCF）的纤维，或者更远端（分子层的中间三分之一），以激发中间穿孔通路（MPP）。GC，颗粒细胞；MC，苔藓细胞；LPP，侧穿通道。（B） 平均兴奋性反应的时间进程表明DCG-IV对MPP（开平方）而非MCF（实心圆）的抑制作用。上图是在时间进程图中的时间点获得的单个实验的代表性EPSC轨迹。
图2
图2。MCF和LPP输入中的差分WIN 55212-2抑制
（A） 大鼠应用WIN 55212-2后EPSC平均振幅的时间进程图。WIN后MCF-EPSC（填充圆）比LPP-EPSC（开放三角形）抑郁更显著。上图为在指定时间点获得的单个实验的代表性EPSC痕迹。每个记录道都是通过平均30条记录道获得的，这些记录道包含10分钟的记录周期。底部，WIN应用前后的平均PPR图。MCF-EPSCs的PPR显著增加，而LPP-EPSCs没有增加。开放符号表示单个实验的PPR，填充符号表示所有实验的平均PPR。（B） 大鼠应用WIN后MCF fEPSP平均斜率（顶部）和FV振幅（底部）的时间进程图。与全细胞记录一样，WIN能有效降低MCF fEPSP斜率，但对FV没有影响。插图，代表性的fEPSP轨迹来自WIN应用前后的单个实验。每个记录道是通过平均30个记录道获得的，这些记录道包含10分钟的记录时间。（C） 在CB1中应用WIN 55212-2后平均fEPSP斜率的时间过程+/+和CB1-/-老鼠。WIN对野生型小鼠MCF-fEPSP的抑制程度与大鼠相似。在缺乏CB1Rs的小鼠中，WIN的抑制作用被消除。顶部，在所示时间点获得的单个实验的代表性fEPSP记录道（从30个单独的记录道中取平均值）。
图3
图3。MCF-GC的DSE而非LPP-GC突触
（A） 颗粒细胞突触后3秒去极化前后EPSC平均振幅的时间进程。去极化暂时抑制MCF反应，而对LPP反应的影响可忽略不计。上图，代表性的EPSC痕迹来自单个实验。指定为Pre的EPSC记录道是在去极化前对10条单独记录道进行平均后生成的。EPSC后记录道是通过平均前4个单独记录道的去极化后生成的。（B） 突触后去极化前后的PPR图。平均而言，MCF-EPSCs（填充圆）的PPR显著增加，而LPP-EPSCs的PPR（填充方形）没有增加。
图4
图4。MCF-GC突触的DSE是eCB介导的钙依赖性疾病
（A） SR洗脱前后DSE的时间进程图。阻断CB1R激活几乎完全消除了DSE。顶部代表性EPSC记录道，通过对单个实验中的10条（前）或4条（后）单独记录道进行平均而构建。（B） 对照组（填充圆圈）和加载20 mM BAPTA（开放圆圈）的细胞中MCF-EPSC平均振幅的时间进程图。加入这种钙螯合剂完全消除了DSE。顶部，从单个实验中获得的具有代表性的EPSC痕迹，如a所示。
图5
图5。mAChRs或mGluRs的激活促进MCF-GC突触的DSE
（A-C）浴敷500 nM CCh（A）、2μM毒扁豆碱（B）和3μM DHPG（C）前后DSE的时间进程图。每个面板顶部（A-C），单个实验的代表性EPSC痕迹。
图6
图6。抑制DGL或FAAH活性不会阻断MCF-GC突触的DSE
（A） 对照组（实心圆）和加载50μM RHC80267的细胞中MCF-EPSC平均振幅的时间进程。包含RHC80267不会阻止DSE。右图，在去极化之前（平均10条记录道）和之后（平均4条记录道。（B） 对照组（填充圆圈）和加载4μM Orlistat的细胞（开放圆圈）中MCF-EPSC平均振幅的时间进程。奥利斯塔的加入并没有废除DSE。对，代表性EPSC追踪了去极化前后的单个实验。（C） 1μM URB597镀液应用之前（填充圆圈）和之后（开放圆圈）DSE的时间进程。阻止FAAH活动不会影响DSE。上图，典型的EPSC轨迹来自去极化前后的单个实验。
图7
图7。MCF输入不显示eCB-mediated LTD
（A） MCF-GC突触θ-突发刺激（TBS）前后EPSC平均振幅的时间进程图。上图为在指定时间点获得的单个实验的代表性EPSC痕迹。每个记录道通过平均20个单独记录道获得。（B） 对照组（填充圆圈）和SR预培养切片（开放圆圈）应用DHPG前后MCF fEPSP斜率的时间进程图。上图为在指定时间点获得的单个实验的代表性EPSC痕迹。每个记录道通过平均30个记录道获得。（C） CCh对对照切片（填充圆圈）和预培养SR切片（开放圆圈）MCF fEPSP斜率影响的时间进程图。顶部，在所示时间点获得的单个实验的代表性EPSC轨迹。通过平均15个单独的迹线来获得每个迹线。（D） 两种不同浓度下CCh对MCF-fEPSP斜率影响的汇总图。5μM CCh抑制fEPSP的程度大于1μM CCh。然而，这种效应是CB1R依赖性的，当CCh被清除后，突触反应完全恢复。（E） 单次实验中瞬态WIN应用对fEPSP斜率影响的时间进程图。将WIN浸泡15分钟，并在SR在场的情况下冲洗干净。CB1R的激活不足以触发MCF输入的LTD。插图，fEPSP记录道在数字所示的时间点从30条单独记录道中取平均值。右，三个实验中WIN抑制（WIN）和fEPSP恢复（Rec）的总结图。
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