Ring1B is crucial for the regulation of developmental control genes and PRC1 proteins but not X inactivation in embryonic cells

doi:10.1083/jcb.200612127

.2007年7月16日；178(2):219-29.

doi:10.1083/jcb.200612127。 Epub 2007年7月9日。

Ring1B对发育控制基因和PRC1蛋白的调节至关重要，但对胚胎细胞中X失活的调节不重要

马丁·利布¹, 安东·沃茨

附属公司

PMID： 17620408
预防性维修识别码：项目编号：C2064442
内政部： 10.1083/jcb.200612127

Ring1B对发育控制基因和PRC1蛋白的调节至关重要，但对胚胎细胞中X失活的调节不重要

马丁·利布等。 J细胞生物学. 2007.

.2007年7月16日；178(2):219-29.

doi:10.1083/jcb.200612127。 Epub 2007年7月9日。

作者

马丁·利布¹, 安东·沃茨

附属

¹奥地利维也纳分子病理学研究所。

PMID： 17620408
预防性维修识别码：项目编号：C2064442
内政部： 10.1083/jcb.200612127

摘要

Polycomb组（PcG）基因Ring1B与发育控制基因的阻遏和X失活有关，对胚胎发生至关重要。环1B蛋白包含一个环指结构域，作为E3泛素连接酶发挥作用，对组蛋白H2A（H2AK119ub1）的单泛素化至关重要。在这里，我们研究了Ring1B在小鼠胚胎干细胞中的功能。Ring1B的缺失导致几个PcG蛋白的丢失，显示出调控PcG蛋白质水平的意外功能。在缺乏Ring1B的ES细胞中观察到谱系基因的去抑制和异常分化潜能。尽管Ring1B在建立组蛋白H2A赖氨酸119（H2AK119ub1）在ES细胞中表达Xist时的染色体全泛素化中起着关键作用，但Xist沉默的启动与Ring1B无关。其他与X失活起始相关的染色质标记在环1B缺陷细胞中不受影响，这表明与谱系基因的抑制相比，X失活中环1B的丢失是可以补偿的。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**的生成*环1B*-ES细胞缺乏。**（A）的示意图*环1B*用终止盒取代起始密码子和环指结构域的位点和负靶向载体。（B）*环1B*允许删除*环1B*Cre介导切除后的位点。（C–E）南方分析36^环1B−/+（C），36^{环1B−/康德}（D）、和36^环1B−/−（E） ES细胞。必要时对车道进行分组。白线表示中间车道已拼接。wt，野生型。

**图2。**
**克隆36中PcG的表达分析^环1B−/−细胞。**（A）对照克隆36、36核提取物中PcG蛋白的Western分析^{环1B−/康德}、和36^环1B−/−ES细胞。显示了具有代表性的层粘连蛋白B1负载控制。（B）克隆36、36核提取物中Bmi1和Mpc2的Western分析^{环1B−/康德}, 36^{伊德−/−}、和36^环1B−/−ES细胞。（C）与克隆36、36中X失活起始相关的组蛋白修饰全球水平的西方分析^{环1B−/康德}, 36^{伊德−/−}、和36^环1B−/−ES细胞。Ponceau染色组蛋白H1带显示负载。（D）半定量RT-PCR分析PcG转录的表达。（E） Northern分析*环1B*和*Mph1型*在ES细胞中表达。*甘油醛-3-磷酸脱氢酶*(*Gapdh公司*)用作加载控件。

**图3。**
**发育控制基因在失去*环1B*.**（A）的表达式分析*Cdx2*,*脱中胚蛋白*,*第1页*,*手牌1*,*福克斯2*,*Hnf4型*,*10月4日*,*霍克萨1*,*内斯汀*和荷载控制β*-肌动蛋白*如RT-PCR所示，使用ES细胞的RNA。（B和C）源自克隆36和36的EB^环1B−/−悬浮培养3周后的ES细胞。图像是在20倍放大率下获得的。（D） Northern分析*第1页*和*Mph1型*克隆36和36中的表达^环1B−/−EB。棒材，1 mm。

**图4。**
**组蛋白修饰和PcG蛋白的招募*西斯特*在里面*环1B*-缺乏细胞。**（A）显示诱导物的方案*西斯特*克隆36 ES细胞中的表达系统。在诱导剂多西环素存在下，四环素调节的反式激活因子（nls-rtTA）与诱导启动子（tetOP）结合并激活*西斯特*从而导致嘌呤霉素选择标记基因（puro）的抑制。（B和C）H2AK119ub1免疫荧光分析结合*西斯特*克隆36和36的RNA FISH^环1B−/−ES（B）和分化细胞（C）。棒材，5μm。（D） PcG蛋白招募和组蛋白修饰的统计分析*西斯特*在克隆36和36中^环1B−/−ES细胞。误差条代表SD(n个> 100). 36例患者中环1B、Mph1和H2AK119ub1的结果^{环1B−/敲击}计数一次(n个> 100). （E） PcG蛋白募集和组蛋白修饰的分析*西斯特*分化克隆36和36中^环1B−/−D.（F）未分化克隆36和36中显示局灶性H4K20me1染色的细胞核百分比^环1B−/−ES细胞(n个> 100). （G）如图所示，对分化8天的ES细胞中的全局H3K27me3和H2AK119ub1进行西方分析。（H）克隆36、36核提取物中PRC2蛋白Suz12和Ezh2的Western分析^{伊德−/−}、和36^环1B−/−分化8d后的细胞作为负荷对照。

**图5。**
**启动和维护*西斯特*-介导沉默*环1B*-缺乏细胞。**（A） puro抑制的量化*西斯特*用多西环素（dox）在克隆36、36中诱导^{环1B−/康德}, 36^{伊德−/−}、和36^环1B−/−Northern分析的ES细胞。（B）通过Northern分析量化显示基因型的分化ES细胞中puro抑制的维持。误差条代表SD。（C）用于B中实验的多西环素诱导方案的示意图（浅灰色，无dox；深灰色，+dox）。X失活的阶段如下所示。（D）在缺乏*西斯特*表达式，如所示*梅格1*和*Puro公司*根据Northern的分析。（E）显示位置的方案*梅格1*,*抄送4*、和*西斯特*11号染色体上的转基因。

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[2] Arrigoni，R.、S.L.Alam、J.A.Wamstad、V.J.Bardwell、W.I.Sundquist和N.Schreiber-Agus。2006.多囊相关蛋白Rybp是一种泛素结合蛋白。FEBS信函。580:6233–6241.-公共医学

[3] Atsuta，T.、S.Fujimura、H.Moriya、M.Vidal、T.Akasaka和H.Koseki。2001.针对哺乳动物Ring1B蛋白的单克隆抗体的生产。杂交瘤。20:43–46.-公共医学

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[6] Ben-Saadon，R.、D.Zaaroor、T.Ziv和A.Ciechanover。2006.Polycomb蛋白Ring1B产生体外组蛋白H2A连接酶活性所需的自非典型混合泛素链。分子细胞。24:701–711.-公共医学

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[9] Boyer，L.A.、K.Plath、J.Zeitlinger、T.Brambrink、L.A.Medeiros、T.I.Lee、S.S.Levine、M.Wernig、A.Tajonar、M.K.Ray等人，2006年。多梳复合物抑制小鼠胚胎干细胞中的发育调节因子。自然。441:349–353。-公共医学

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