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比较研究
.2007年4月10日；104(15):6217-22.
doi:10.1073/pnas.0701297104。 Epub 2007年3月27日。

BH3结构域诱导Mcl-1降解的结构观察

Peter E Czabotar公司 1, 埃琳娜·F·李, 马克·范·德尔夫特, 凯瑟琳·戴伊, 布莱恩·史密斯, 大卫·C·S·黄, W道格拉斯·费尔利, Mark G Hinds公司, 彼得·科尔曼
附属公司
比较研究

BH3结构域诱导Mcl-1降解的结构观察

Peter E Czabotar公司等。 美国国家科学院程序. .

摘要

凋亡由Bcl-2家族的前生存蛋白控制。仅与BH3相关的蛋白质与它们结合并拮抗它们，从而促进细胞凋亡。只有BH3的蛋白质Noxa与原存活Mcl-1的结合可通过蛋白酶体诱导Mcl-1降解，而另一种只有BH3配体Bim的结合可提高Mcl-1蛋白水平。我们比较了Bim和Noxa的BH3肽之间形成的复合物的三维结构，并表明Noxa BH3的离散C末端序列对于促进Mcl-1降解是必要的。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
Noxa BH3是必需的，但不足以诱导Mcl-1降解。(A类)具有代表性的BH3域序列。上述BH3结合槽（8）的四个疏水袋中容纳的四个憎水残余物表示为h1至h4。(B类)Mcl-1在过度表达hNoxa或hBim的细胞中降解秒含有hNoxa BH3。相反，表达hBim的细胞中Mcl-1水平升高秒.表达hBim非活性突变体的细胞秒（比姆秒4E）显示Mcl-1水平无变化。Bcl-2水平不受Noxa或Bim表达的影响。(C类)表达hNoxa和hNoxa-mt3（18）的细胞显示Mcl-1降解增加。然而，在表达非活性hNoxa变异体（hNoxa3E）或含有BimBH3的hNoxa的细胞中，Mcl-1降解没有增加。在表达mBad或含有hNoxa BH3的mBad的细胞中，Mcl-1降解没有增加，这表明BH3结构域以外的序列也会影响结果。(D类)含有mNoxaA或mNoxaB BH3的人类Noxa变异体可诱导适度的Mcl-1降解。
图2。
图2。
hMcl-1的X射线结构BLR公司：hBim复合体。(A类)带状图显示Bim BH3肽为绿色，Mcl-1的BH1、BH2和BH3区域分别为蓝色、黄色和红色。(B类和C类)Mcl-1溶剂暴露表面上的静电势(B类)和Bcl-xL（左）(C类)（8）与Bim BH3络合。使用程序MEAD（48），通过使用Parse原子电荷和半径（49）计算无配体情况下蛋白质溶剂暴露表面上的静电势。电离残留物在中性pH下根据其标准状态充电。表面颜色编码如下：蓝色，正电位（14千吨); 红色，负电位（−14千吨); 白色，零电位。文中讨论的肽残留物根据hBim进行指示和编号(B类)或mBim(C类). 此图是使用DINO绘制的(网址：www.dino3d.org).
图3。
图3。
Mcl-1的X射线和核磁共振结构BLR公司：mNoxaB复合物。(A类)带状图显示mNoxaB BH3肽为紫色，hMcl-1的BH1、BH2和BH3区域分别为蓝色、黄色和红色。(B类)hMcl-1的叠加BLR公司来自hMcl-1BLR公司：hBim BH3复合物（灰色）和hMcl-1BLR公司：mNoxaB BH3复合物（粉红色）。(C类)mMcl的20个最小能量核磁共振结构的叠加BLR公司：mNoxaB BH3复合体。Mcl-1为蓝色，mNoxaB BH3为灰色。(D类)来自NMR衍生结构的mNoxaB BH3肽N末端的特写显示，肽中的Glu-74与mMcl-1的Lys-215结合（mMcl-1编号）。
图4。
图4。
绘制诱导Mcl-1降解的Noxa BH3区域。(A类)hBim和hNoxa的BH3结构域嵌合体。指出了四个疏水残基的特征序列。Bim BH3序列下划线。(B类)含有嵌合Noxa/Bim BH3结构域的人类Noxa变体表明BH3的C末端是Noxa诱导的Mcl-1降解所必需的。
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引用人

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