Ablation of PGC-1beta results in defective mitochondrial activity, thermogenesis, hepatic function, and cardiac performance

doi:10.1371/journal.pbio.0040369

.2006年11月；4（11）：e369。

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PGC-1β的消融导致线粒体活性、产热、肝功能和心脏功能缺陷

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PMID： 17090215
预防性维修识别码：项目经理1634886
内政部： 10.1371/期刊.pbio.0040369

PGC-1β的消融导致线粒体活性、产热、肝功能和心脏功能缺陷

克里斯托弗·莱利奥特等。公共科学图书馆生物. 2006年11月.

.2006年11月；4（11）：e369。

doi:10.1371/journal.pbio.0040369。

附属

¹英国剑桥大学临床生物化学系。

PMID： 17090215
预防性维修识别码：项目经理1634886
内政部： 10.1371/期刊.pbio.0040369

摘要

转录辅激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物-1β（PGC-1β）参与了重要的代谢过程。利用生理学、分子和生物信息学方法，产生了一只缺乏PGC-1beta（PGC1betaKO）的小鼠，并对其进行了表型分析。PGC1betaKO小鼠通常存活且代谢健康。利用系统生物学，我们发现线粒体功能相关基因的表达普遍存在缺陷，特别是电子传递链。这种缺陷与比目鱼肌和心脏线粒体体积分数降低有关，但与棕色脂肪组织（BAT）无关。在环境温度条件下，BAT和白色脂肪组织（WAT）中PGC-1alpha的上调可部分补偿PGC-1beta消融，导致产热增加、体重减轻和脂肪量减少。尽管PGC1betaKO小鼠的脂肪量减少，但WAT中的脂肪细胞肥大。PGC-1β的产热作用在热中性和冷适应条件下通过对去甲肾上腺素注射的不充分反应被确定。此外，PGC1βKO心脏对多巴酚丁胺刺激表现出迟钝的变时反应，并且从PGC1βKO小鼠分离的比目鱼肌纤维具有受损的线粒体功能。缺乏PGC-1β也会损害肝脏脂质代谢，以应对急性高脂肪饮食负荷，导致肝脏脂肪变性，并降低脂蛋白相关的甘油三酯和胆固醇含量。总之，我们的数据表明，PGC-1β在控制基础线粒体功能方面起着普遍作用，并且在代谢应激期间参与组织特异性适应性反应。

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数字

**图1。PGC1βKO小鼠的产生**
（A）使用插入外显子III和IV之间的基于磷酸甘油酸激酶新霉素磷酸转移酶（PGK-Neo）的LoxP盒和外显子V和VI之间的第三个LoxP位点设计用于产生PGC1βKO小鼠的靶向构建体*前列腺素C-1*β基因。（B） Southern杂交证实ES细胞中靶向等位基因的产生。野生型ES细胞+/T、靶向等位基因的ES细胞杂合，T.（C）显示southern印迹的限制性消化策略的示意图，证实了ES细胞中靶向等位点的产生。P、 PsiI；X、 XmaI；S、斯佩。（D）使用引物F1、R1和R2从基因组DNA进行PCR，以确认LoxP总崩溃和KO小鼠的产生，如（A）所示。

**图2。PGC1βKO小鼠在标准环境条件下改变了代谢**
（A）正常饮食下雄性（左侧）和雌性（右侧）小鼠的生长曲线。WT（实心圈）和PGC1βKO（开圈）小鼠，n个=每组18–21只小鼠。（B）通过DEXA评估8周龄和32周龄雄性WT（实心棒）和PGC1βKO小鼠（开放棒）的脂肪含量，n个=每组8-12只小鼠。（C） WAT组织的代表性组织切片(n个= 6). （D） WT和PGC1βKO小鼠脂肪细胞的大小分布。附睾脂肪组织库每个部分的两个字段(n个=每种基因型4只小鼠）进行分析，以获得每只动物的平均细胞面积。（E） 12周龄PGC1βKO（白条）和WT同窝卵（黑条）附睾WAT基因表达。使用18S标准化个人测量值，然后将WT组的平均值设置为1。n个=每组5-8只小鼠。

**图3。PGC-1β消融导致BAT代谢基因表达的主要变化**
在12周龄雄性WT（黑条）和PGC1βKO（白条）小鼠肩胛间BAT上评估mRNA的表达水平。个体测量使用18S进行标准化，并且WT组的平均值设置为1。n个=每组5-7只小鼠。

**图4。PGC-1β消融降低ETC基因和蛋白表达，但线粒体体积分数不受影响**
（A和B）在12周龄雄性WT（黑条）和PGC1βKO（白条）小鼠肩胛间BAT上评估（A）核编码和（B）线粒体编码基因的表达水平。使用18S对个人测量值进行标准化，WT组的平均值设置为1。n个=每组5-7只小鼠。通过对（C）组织和（D）线粒体组分样品的western blotting来评估15周龄雌性小鼠ETC和OxPhos组分的（C和D）BAT蛋白水平。WT，黑色条和PGC1βKO，白色条。复合物I，α-亚复合物9（α-s9）；复合物Ⅱ，琥珀酸脱氢酶亚基B（SDHB）；复合物III，Fe-S核心蛋白（Fe-S）；复合物IV，Cox4；复合物V，ATP合酶亚单位β（ATPβ）。n个每种蛋白质=5-6只小鼠，WT组的平均值设置为1。代表性杂交显示每个基因型的两个样本。（E） WT（左面板）和PGC1βKO（右面板）小鼠BAT的代表性电子显微照片。

**图5。热中性和冷适应PGC1βKO小鼠的休息和NE刺激能量消耗减少**
按照材料和方法的规定，将雄性WT和PGC1βKO小鼠驯化至30°C或4°C。（A）每只小鼠的耗氧量（ml/min）。当使用体重（kg）对数据进行标准化时，获得了类似的结果^0.75缩放比例；WT，黑色条；PGC1βKO，白色条。（B）参考文献。实心圆，4°C时的WT；开放圈；4°C时的PGC1βKO；实心方块，30°C时的WT；开口正方形，30°C时PGC1βKO。（C）给药1 mg/kg去甲肾上腺素后测量的小鼠耗氧量（ml/min）。（D） BAT mRNA在热中性和冷适应小鼠中的表达。WT热中性，黑色条；PGC1βKO热中性，白色条；WT冷适应，深灰色条；PGC1βKO冷适应，浅灰色条。使用36B4对单个测量值进行标准化，将WT、热中性组的平均值设置为1。n个=每个实验中每种基因型每种条件4-5只小鼠。*表明冷适应WT和PGC1βKO小鼠之间存在显著差异。##表明热中性WT和PGC1βKO小鼠之间存在显著差异。

**图6。PGC1βKO小鼠分离的比目鱼肌纤维降低线粒体活性**
从WT（黑条）和PGC1βKO小鼠（白条）中分离出比目鱼肌纤维，并进行渗透，以测量组织相关线粒体功能。（A）状态2的线粒体呼吸参数(*V（V）* ₀)，状态3(*V（V）* _ADP公司)，状态4(*V（V）* _寡霉素)和呼吸控制率（RC）。（B）渗透比目鱼肌纤维中ATP合成速率。（C）渗透比目鱼肌纤维中的ATP/O比率。数据标准化为肌肉干重mg（mgdw）。n个=9只WT小鼠，11只PGC1βKO小鼠。（D） WT（左图）和PGC1βKO（右图）小鼠比目鱼肌的典型电子显微照片。

**图7。PGC1βKO小鼠心脏基因表达和线粒体尺寸的变化**
（A）评估24周龄雄性WT（黑条）和PGC1βKO（白条）小鼠心脏的mRNA表达水平。使用18S对个人测量值进行标准化，WT组的平均值设置为1。n个=每组5-7只小鼠。（B） WT（左面板）和PGC1βKO（右面板）心脏线粒体的典型电子显微照片。条形图表示200 nm的测量值。（C） 24周龄WT和PGC1βKO小鼠心脏线粒体功能关键基因的mRNA表达。（D） 24周龄雄性WT和PGC1βKO小鼠心脏代谢功能关键基因的mRNA表达。

**图8。PGC1βKO心脏对多巴酚丁胺刺激反应迟钝**
PGC1βKO和WT窝友（男性，26岁）按照材料和方法中的规定进行治疗，并注入10或40 ng/min/g BW多巴酚丁胺，以测量体内血流动力学反应WT，固体线；KO，虚线。（A）多巴酚丁胺输注期间基础心率的百分比变化。（B和C）心室性能测量，*数据保护程序*/日期，在输液过程中。箭头表示输液中多巴酚丁胺浓度从10 ng/min/g BW增加到40 ng/min.g BW。n个=每个基因型5只小鼠。

**图9。24小时HFD后PGC1βKO小鼠肝质量增加和脂肪肝发育**
给8周龄雌性小鼠喂食正常的食物或Surwit HFD（Sur）24小时。然后收集组织进行分析。（A） 24小时饮食后WT（黑条）和PGC1βKO（白条）的肝脏重量，以体重（LW/BW）为标准。（B）给予正常或Surwit饮食24小时的小鼠的代表性组织切片。n个=每组6-7只小鼠。

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中的注释

PGC-1β：线粒体功能的调节器，在能量代谢中起着微妙的作用。
Chanut F号。 Chanut F号。《公共科学图书馆·生物》。2006年11月；4（11）：e402。doi:10.1371/journal.pbio.0040402。Epub 2006年11月7日。《公共科学图书馆·生物》。2006 PMID：20076497 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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