Recognition of a CXCR4 sulfotyrosine by the chemokine stromal cell-derived factor-1alpha (SDF-1alpha/CXCL12)

doi:10.1016/j.jmb.2006.04.052

.2006年6月23日；359(5):1400-9.

doi:10.1016/j.jmb.2006.04.052。 Epub 2006年5月11日。

趋化因子基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α/CXCL12）对CXCR4硫酪氨酸的识别

克里斯托弗·特·维尔德坎普¹, 克里斯托夫·塞伯特, 弗朗西斯·彼得森, 托马斯·P·萨克马尔, 布莱恩·福克曼

附属机构

采购管理信息： 16725153
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内政部： 10.1016/j.jmb.2006.04.052

趋化因子基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α/CXCL12）对CXCR4硫酪氨酸的识别

克里斯托弗·特·维尔德坎普等。分子生物学杂志. 2006.

.2006年6月23日；359(5):1400-9.

doi:10.1016/j.jmb.2006.04.052。 Epub 2006年5月11日。

作者

克里斯托弗·特·维尔德坎普¹, 克里斯托夫·塞伯特, 弗朗西斯·彼得森, 托马斯·P·萨克马尔, 布莱恩·福克曼

附属

¹威斯康星医学院生物化学系，密尔沃基，53226，美国。

采购管理信息： 16725153
PMCID公司：下午2670582
内政部： 10.1016/j.jmb.2006.04.052

摘要

趋化因子受体CXCR4的酪氨酸硫酸化增强了其与趋化因子SDF-1α的相互作用。考虑到其他受体（包括CCR5、CX3CR1和CCR2b）的类似翻译后修饰，酪氨酸硫酸化可能在趋化因子信号传递中具有普遍重要性。七种跨膜趋化因子受体的N末端结构域已被用于趋化因子-受体相互作用的结构研究，但从未在已知影响功能的适当翻译后修饰的背景下进行。由表达的酪氨酸蛋白硫转移酶-1修饰的CXCR4肽和未修饰的肽在溶液中都是无序的，但与SDF-1α结合的亲和力较低。核磁共振和荧光偏振测量表明，CXCR4肽稳定二聚体SDF-1α，硫代酪氨酸21与包括精氨酸47的趋化因子上的特定位点结合。我们得出结论，SDF-1α二聚体优先与受体肽相互作用，CXCR4最末端N末端区域以外的残基，包括硫代酪氨酸21，与趋化因子配体发生特异性接触。

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图1
CXCR4 N末端结构域中的磺酰酪氨酸。CXCR4 N末端的三个酪氨酸残基是潜在的修饰位点。未修饰的P38肽[Gly-Ser CXCR4（1-38）C28A]和含硫酪氨酸sY21 P38如示意图所示。

图2
sY21 P38的核磁共振表征。(a） P38序列与组合¹H（H）/¹⁵N使用SDF-1α滴定时的化学位移扰动，如图所示：红色，>0.5 ppm；紫色，0.5-0.3 ppm；绿色，0.3-0.2 ppm；蓝色，0.2-0.15 ppm。HSQC光谱¹⁵在使用SDF-1α以1:1的最终比例进行滴定的过程中，监测N P38（250μM，在20 mM MES中，pH 6.8）。在较高的SDF-1α浓度下观察到广泛的谱线展宽。（b）芳香¹³C类-¹P38（左）和sY21 P38（右）的H HSQC光谱。的工作分配¹H（H）^δ-¹³C类^δ和¹H（H）^ε-¹³C类^ε显示交叉峰，对应于sY21的峰以红色突出显示。芳香族无变化¹H和¹³观察到Y12和Y7的C位移。（c）分配的部分¹⁵N个-¹P38（黑色轮廓）的H HSQC光谱与sY21 P38（红色轮廓）的光谱重叠，显示Y21硫酸化后Y21和D22的化学位移差异较大，而Y7和Y12未受干扰。（d）的重叠部分¹⁵N个-¹sY21 P38的H HSQC光谱，具有0（黑色）、0.25（灰色）、0.5（浅红色）和1（红色）当量的SDF-1α。与P38的N-末端残基一样，如I4和I6，在1:1肽和以上的SDF-1α上表现出广泛的谱线加宽。（e）用SDF-1α滴定的sY21 P38的化学位移扰动序列如面板（b）所示。在SDF-1α结合时，sY21 P38的残差显示出比P38更大的移位扰动。

图3
P38结合SDF-1α并促进SDF-1β二聚体的形成。（a）在没有P38（黑色轮廓）以及添加0.25、0.5和0.75当量（灰色）或2当量P38（绿色）后，重叠SDF-1α（50μM）的HSQC光谱。（b）组合¹H（H）/¹⁵P38结合的N个化学位移扰动被绘制为SDF-1α残基的函数。缺失值对应于在P38（4、17、26、30和44）滴定开始时未观察到的脯氨酸（2、10、32和53）或SDF-1α残基。滴定结束时，由于谱线加宽，残留物58和61不存在，但显示了从最后观察到的信号中获得的化学位移扰动（灰色）。β1链和α螺旋中有助于SDF-1α二聚体界面的SDF-1β残基以蓝色显示。（c）荧光偏振法观察到的SDF-1α自缔合显示，在2 mM P38存在下，SDF-1β二聚体的表观解离常数为49±15μM(○) 在没有P38（λ）的情况下为～5 mM。

图4
磺酰酪氨酸诱导的SDF-1α化学位移扰动。（a）¹⁵N个-¹在不存在（黑色）或存在2当量P38（绿色）或sY21 P38（红色）的情况下，SDF-1α在20mM MES pH 6.8中的H HSQC光谱。SDF-1α残基E15和S16不受肽结合的影响，而K27、K43和I51在肽结合时发生位移，但无论Y21硫酸化如何，其最终化学位移都相同。相反，Q48、V49和C50对P38和sY21 P38的响应不同，这反映在红色和绿色交叉峰的位置不同。（b） SDF-1α¹H（H）/¹⁵由Y21硫酸化引起的N位移扰动，计算为结合到sY21 P38的SDF-1α和结合到P38的SDF-1α的化学位移之差。硫代酪氨酸引起的化学位移差异大于0.25 ppm的残留物用橙色条表示。SDF-1α中的碱性残留物用蓝色条表示。缺少的值与图3（c）中的相同。（c）硫代酪氨酸诱导的化学位移差异大于0.25 ppm的残留物突出显示在橙色SDF-1α二聚体（PDB ID 1QG7）的结构上。附近的碱性残留物R47和R41以蓝色显示。

图5
SDF-1α上CXCR4硫代酪氨酸21结合位点的鉴定。的比较¹³C类-¹在没有（黑色）或存在2个等效P38（绿色）或sY21 P38（红色）的情况下，20 mM MES pH 6.8中SDF-1α的H HSQC光谱。（a）既不是H17也不是H25 H^ε1-C类^ε1信号显示化学位移中存在显著的硫酸依赖性变化。（b）在所示的甲基中，只有V49在sY21 P38（红色）的存在下相对于P38络合物（绿色）显著不同。（c）来自SDF-1α的带正电荷的R47与来自CXCR4的sY21相互作用。硫酸依赖位移扰动>0.25 ppm（图4（b））的残留物以橙色突出显示，如图4（c）所示。围绕R41的侧链，包括H25、N46和Q48，不受硫酸化（青色）的影响。靠近R47的V49侧链甲基（品红球）对Y21的硫酸化敏感（如图b所示）。

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