Aberrant DNA methylation associated with silencing BNIP3 gene expression in haematopoietic tumours

doi:10.1038/sj.bjc.6602422

.2005年3月28日；92(6):1165-72.

doi:10.1038/sj.bjc.6602422。

异常DNA甲基化与造血肿瘤中BNIP3基因表达沉默相关

M Murai先生¹, M丰田, 佐藤, H铃木, K阿基诺, H米塔, Y佐佐木, T石田, L Shen先生, G加西亚-马内罗, J-P伊萨, Y日诺达, T托基诺, K Imai公司

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PMCID公司： PMC2361956
内政部： 10.1038/sj.bjc.6602422号

异常DNA甲基化与造血肿瘤中BNIP3基因表达沉默相关

M Murai先生等。英国癌症杂志. 2005.

.2005年3月28日；92(6):1165-72.

doi:10.1038/sj.bjc.6602422。

作者

M Murai先生¹, M丰田, 佐藤, H铃木, K阿基诺, H米塔, Y佐佐木, T石田, L Shen先生, G加西亚-马内罗, J-P伊萨, Y日诺达, T托基诺, K Imai公司

附属

¹札幌医科大学第一内科，日本札幌060-8556。

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PMCID公司： PMC2361956
内政部： 10.1038/sj.bjc.6602422号

摘要

缺氧是导致人类肿瘤进展和化疗耐药的关键因素。BNIP3是参与低氧诱导细胞死亡的Bcl-2蛋白家族的促凋亡成员。我们评估了BNIP3基因的表达和甲基化状态，以更好地了解其表达的表观遗传改变在造血肿瘤中的作用。在四种急性淋巴细胞白血病、一种多发性骨髓瘤和一种Burkitt淋巴瘤细胞系中检测到BNIP3转录起始点周围区域的甲基化，并且与基因沉默密切相关。用甲基转移酶抑制剂5-氮杂脱氧胞苷（5-aza2'-doxycytidine，5-aza-dC）处理后，BNIP3的表达得以恢复，这证实该基因因甲基化而表观遗传失活。值得注意的是，使用5-aza2-dC重新表达BNIP3也可以恢复甲基化细胞系中缺氧介导的细胞死亡。组蛋白H3在基因5'区的乙酰化作用（使用染色质免疫沉淀分析进行评估）与基因表达直接相关，与DNA甲基化相反。在原发性肿瘤中，BNIP3甲基化在34例急性淋巴细胞白血病中的5例（15%）、35例急性髓性白血病中的6例（17%）和14例多发性骨髓瘤中的3例（21%）中检测到。这些结果表明，5'CpG岛的异常DNA甲基化和组蛋白去乙酰化在抑制造血肿瘤中BNIP3表达中起着关键作用。

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数字

图1
BNIP3在造血肿瘤细胞系中的表达。(A类)通过RT-PCR分析一组造血肿瘤细胞系的BNIP3表达。甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）作为cDNA完整性的内部控制。相应的阴性对照（无RT放大）显示为RT阴性。使用的细胞系和组织显示在顶部。(B类)低氧对BNIP3表达的影响。使用来自常氧（20%O）细胞的cDNA进行实时PCR₂，缺氧−）或缺氧（1%O₂，缺氧+）条件下24小时 h.根据GAPDH标准化的信号显示在*Y（Y）*-轴。所检查的单元格线显示在列的下方。(C类)HIF-1的Western blot分析α和BNIP3。将细胞孵育24小时常压（20%O）下h₂，缺氧-）或缺氧（1%O₂缺氧+）条件下，然后通过SDS–PAGE和HIF-1分离蛋白质α使用适当的抗体检测BNIP3和肌动蛋白。

图2
一组造血肿瘤细胞系中BNIP3甲基化的分析。(A类)BNIP3的CpG岛；CpG位点用竖线表示。COBRA分析的区域显示为实心条。外显子1由实线上的实线框表示。转录起始点用箭头表示。(B类)造血肿瘤细胞系中BNIP3的异常甲基化。使用COBRA检测BNIP3的甲基化。凝胶下方显示了甲基化等位基因的百分比。M：甲基化等位基因。(C类)5-aza-dC治疗前后BNIP3表达分析。细胞株治疗96 h，2.0 μM（M）5-氮杂-dC，然后收获，然后提取RNA。

图3
BNIP3的亚硫酸氢盐测序。(A类)亚硫酸氢盐测序的代表性结果。扩增的PCR产物从凝胶中纯化，然后直接测序。所检查的细胞系显示在列的下方；U、非甲基化CpG位点；M、甲基化CpG位点。(B类)亚硫酸氢盐测序总结。每个圆圈代表一个CpG二核苷酸。甲基化状态：开环，未甲基化；黑眼圈，甲基化。每个病例至少有7个克隆被测序。所分析区域中的CpG站点用竖线表示（顶部）。

图4
通过5-氮杂-dC治疗恢复缺氧介导的细胞凋亡。TALL1细胞用模拟或1 μM（M）5-氮杂-dC用于72 h，然后在常压或缺氧条件下培养96 h.通过流式细胞术测定凋亡细胞的百分比。非甲基化Jurkat细胞系作为对照。

图5
组蛋白去乙酰化在沉默BNIP3基因表达中的作用。(A类)DNA甲基转移酶和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂对BNIP3表达的影响。显示BNIP3甲基化的SupT1细胞用0.2 μM（M）5-氮杂-dC，300 n个M（M）TSA或两者兼而有之。(B类)组蛋白乙酰化用ChIP检测，然后用PCR检测。用抗乙酰化组蛋白H3抗体沉淀DNA进行染色质免疫沉淀分析；条形图显示组蛋白乙酰化水平，该水平由实时PCR确定，并归一化为GAPDH信号。检查的细胞系如下所示。

图6
一组原发性造血肿瘤中BNIP3甲基化的分析。(A类)使用COBRA检测BNIP3的甲基化。肿瘤类型显示在凝胶上方。甲基化等位基因的百分比通过密度测定法计算，如凝胶下方所示。(B类)亚硫酸氢盐测序总结。每个圆圈代表一个CpG二核苷酸。甲基化状态：开环，未甲基化；黑眼圈，甲基化。检查的案例显示在右侧。

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