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.2005年6月;313(3):1066-74.
doi:10.1124/jpet.104.082990。 Epub 2005年3月2日。

N-甲基-D-天冬氨酸受体谷氨酸结合囊中亚单位和拮抗剂特异性氨基酸残基的鉴定

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N-甲基-D-天冬氨酸受体谷氨酸结合囊中亚单位和拮抗剂特异性氨基酸残基的鉴定

利奥·基纳斯基等。 药理学实验与治疗杂志. 2005年6月.

摘要

使用GluR2和NR1谷氨酸受体亚基的谷氨酸结合域(S1/S2域)的解析X射线晶体结构来模拟N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2亚基的同源区域。为了测试这些模型的预测值,将拮抗剂1-(菲-2-羰基)哌嗪-2,3-二羧酸(PPDA)的所有四种立体异构体对接到NR2B谷氨酸结合位点模型中。该分析表明了d-cis>L-cis>L-trans=d-trans的PPDA异构体的亲和顺序,并预测了顺-PPDA异构体的2位羧酸基团可能与NR2B中的组氨酸486相互作用,而非反-PPDA的2位羰基。与这些预测一致,顺式PDA对含NR2B的NMDA受体的亲和力比反式PDA高35倍。此外,将NR2B的H486突变为苯丙氨酸会使顺式PDA亲和力降低8倍,但对反式PDA的亲和力没有影响。相反,NR2B H486F突变增加了典型拮抗剂CGS-19755[(2R*,4S*)-4-膦甲基-2-哌啶羧酸]和4-(3-磷酸丙基)哌啶-2-羧酸的亲和力。在基于NR1的NR2模型中,只有四个亚单位特异性氨基酸残基暴露于配体结合口袋(在基于GluR2的模型中有六个)。这些残基位于结合囊的边缘,表明大的拮抗剂可能是亚型特异性所必需的。在这些残基中,突变分析和建模表明,A414、R712和G713(NR2B编号)可能对开发NR2C和NR2D选择性NMDA受体拮抗剂特别有用,残基A414和T428可能决定激动剂亲和力的亚单位变化。

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