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肿瘤靶点. 2018 2月23日;9(15):12164—12173。
在线发表于1月6日2018。 杜伊:101863/OnCo Talk.24037
PMCID:PMC5844 736

CD8和PD-L1表达的免疫分型与胃癌患者预后的关系

王伟力 王宽松 陈子华 陈玲 魏国 平辽 丹尼尔罗特洛夫 托德·C·坎珀 刘兆谦 张伟 霍华德·L·麦克劳德1,易经河1,

关联数据

辅助材料

摘要

背景

胃癌(GC)是癌症死亡的主要原因,尤其是在亚洲东部。目前的分类系统,包括WHO、劳伦和TCGA,已经阐明了GC的病理和分子结构。然而,这些分类与临床结果和药物选择指南缺乏关联。

目标

我们的目的是确定一种新的免疫分类GC,以更好地预测患者的预后和帮助患者选择免疫治疗。

结果

所有样本中,EBV阳性(+)35例,EBV阴性112例(-)。EBV感染与CD3+T细胞数量相关(OR=2.91 95% CI 1.27~668,=0.012)和在TME中的PD-L1表达(OR=2.57,95% CI 1.13~5.82);=0.024)。EBV+患者总体生存率(OS)较EBV患者差(HR=2.37;95% CI,1.03~5.41);=0.011)。重要的是,WIR患者的生存期明显短于高CD8+T细胞的SIR患者和低PD-L1表达(HR=3.37;95% CI,1.63~6.97);=0.015)。

材料与方法

获得147福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)样品的GC。对Epstein Barr病毒(EBV)感染进行检测。免疫组化(IHC)检测肿瘤浸润区(TI)和浸润边缘区(IM)在肿瘤微环境(TME)中的免疫标志物。PD-L1表达通过免疫反应评分(IRS)系统进行评估。对于免疫分类,患者分为两个亚组:强免疫反应(SIR)和弱免疫反应(WIR),由T8的CD8+T细胞和PD-L1表达决定。

结论

在这项研究中,我们提出了一种新的免疫分类胃癌,这是与患者的预后,并可能提供指导免疫治疗的方法。

关键词胃癌,免疫分型,化疗,Epstein Barr病毒(EBV)

说明

胃癌(GC)是世界上最常见的第五种癌症,是导致癌症死亡的主要原因,尤其是在亚洲东部地区。]根据中国2015份癌症统计资料,GC在发病率和死亡率上排名第二。]尽管GC患者的治疗方法有多种选择,包括手术、化疗、放疗和靶向治疗,但GC患者的预后仍不理想。-令人鼓舞的是,免疫检测点抑制剂如CTLA-4、PD-1和PD-L1的快速发展可能为GC患者的治疗提供新的希望。然而,这些药物在癌症中的应答率很低(约20~40%),因此识别生物标记物以更好地选择应答者仍然是一个重要的目标。]

目前GC的分类系统包括传统的临床病理分类(主要是WHO和劳伦分类)和分子分类(由癌症基因组阿特拉斯(TCGA)定义的2013)。十一]然而,传统的临床病理分类是错综复杂的,并且对组织病理学水平有很高的要求。此外,只有不到10%的分类可以预测患者的预后,几乎不能为患者的治疗提供指导。分子分类与临床结果的关联尚不明确,目前正在挖掘中。十二]此外,随着免疫治疗的发展,需要更精细的GC分类,其中包含免疫标记以帮助开发这些疗法并最终改善这种致命疾病的存活率。十一]

在本研究中,我们评估了TME中的活化和抑制性免疫因子,旨在确定GC中新的免疫分类(IMC)的免疫标记物,这可以更好地预测预后,并为治疗选择提供指导。

结果

EBV表达与TME PD-L1上调及生存率的关系

共纳入147例患者,其中35例EBV阳性(+)和112例EBV阴性(-)患者。卡普兰-梅尔分析显示EBV患者与EBV+患者相比有更好的总体生存率(HOS)(HR=2.37;95% CI,1.03~5.41);= 0.011)(图)·(图1)。EBV+样品中CD3+含量较高[Ti+iM]T细胞(平均CD3+T细胞:153)[EBV+] vs 115 [EBV-];OR=2.91,95% CI 1.27–6.68,= 0.012)在TME(图)中·(图2A)。2A此外,单独的分析显示,EBV阳性倾向于IM区的更多CD3+T细胞(平均CD3+T细胞:105 [EBV+] vs 75 [EBV-]);OR=2.80,95% CI 1.21–6.46,= 0.016)(图)·(图2b)。2B然而,CD8+的数量没有显著差异。[Ti+iM]EBV患者和EBV患者之间的T细胞(平均CD8+T细胞:94)[EBV+]与74 [EBV-];OR=1.75,95% CI 0.80 - 3.82,=0.16)。重要的是,EBV感染与TI区PD-L1表达的高度相关(平均IRS值:2.4 [EBV+] vs 1.7 [EBV-]);OR=2.57,95% CI 1.13–5.82,= 0.024)(图)·(图2C)2C这可能是EBV+和EBV患者预后差异的原因。

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患者总生存率与EBV感染的关系
包含图片、插图等的外部文件。对象名称是OnCo Talk 0912164-G02.jPG。
EB病毒感染与免疫状态的关系

)CD3[Ti+iM];CD3IM;C“IRS值”。

胃癌患者的免疫分型及临床病理特点

由于IHC的失败,五例患者因CD8或PD-L1表达缺失而被剔除。142例患者中有38例(26.8%)为SIR组,其余104例(70.7%)为WIR组(表)。·(表1)。两组患者的发病年龄、性别、饮酒史、TNM分期、肿瘤部位、EBV状态、化疗方案选择无显著性差异(P0.05)。< 0.05)。然而,幽门肿瘤(N=99)与其他部位肿瘤相比,PD-L1表达相对较低(IRS高组:20.2% vs 39.1%);R= 0.18,X. =0.027)。

表1

SIR和WIR亚群中GC患者的临床特征
临床特点总量,N(%)142(100)先生,N(%)
38(26.8)
WRR,n(%)
104(73.2)
或(95% CI)皮尔森×2
中位数年龄五十二五十四五十零点三零
性别
男性
女性
97(68.3)
45(31.7)
29(76.3)
9(23.7)
68(65.4)
36(34.6)
零点五九
(0.25—1.37)
零点三一
饮酒史
是的
40(28.2)
102(71.8)
12(31.6)
26(68.4)
28(26.9)
76(73.1)
一点二五
(0.56—2.82)
零点六七
EBV状态
阳性
负的
33(23.2)
109(76.8)
7(18.4)
31(81.6)
26(25)
78(75)
零点六八
(0.27—1.72)
零点五零
肿瘤定位
贲门/眼底14(9.9)4(10.8)10(9.6)零点七六
胃体34(24.1)27(27)10(23.1)零点六六
幽门96(68.1)24(64.9)72(69.2)零点六八
倍数3(2.1)1(2.7)2(1.9)
世界卫生组织级
③分化不良
中低分化
中分化
中分化
粘液腺癌
印戒细胞癌
72(50.7)
50(35.2)
11(7.7)
3(2.1)
5(3.5)
1(0.7)
21(55.3)
14(36.8)
1(2.6)
0(0)
1(2.6)
1(2.6)
51(49)
36(34.6)
10(9.6)
3(2.9)
4(3.8)
0(0)
零点三一
侵入深度(t)
T2
T3
T4A
T4B
16(11.3)
5(3.5)
105(73.9)
16(11.3)
7(18.4)
1(2.6)
27(71.1)
3(7.9)
9(8.7)
4(3.8)
78(75)
13(12.5)
零点三八
淋巴结转移(N)
n0
N1
N2
N3A
N3B
24(16.9)
43(30.3)
36(25.4)
32(22.5)
7(4.9)
8(21.1)
12(31.6)
11(28.9)
7(18.4)
0(0)
16(15.4)
31(29.8)
25(24)
25(24)
7(6.7)
零点四四
TNM期
ⅡIIA
IIB
ⅡIIIa
IIIB
第三代
10(7)
23(16.2)
34(23.9)
38(26.8)
37(26.1)
2(5.3)
11(28.9)
9(23.7)
9(23.7)
7(18.4)
8(7.7)
12(11.5)
25(24)
29(27.9)
30(28.8)
零点一五
总TNM分期
第二
33(23.2)
109(76.8)
13(34.2)
25(65.8)
20(19.2)
84(80.8)
零点四六
(0.20—1.05)
零点零七
化疗方案C
福尔福克斯
赛洛克斯
DCF
DOF/DOX
ECF
EOF/EOX
69(48.6)
20(14.1)
18(12.7)
3(2.1)
5(3.5)
19(13.4)
16(42.1)
5(13.2)
8(21.1)
1(2.6)
1(2.6)
2(5.3)
53(51)
15(14.4)
10(9.6)
2(1.9)
4(3.8)
17(16.3)
零点四五

零点零九


零点一零

五例患者因缺乏CD8或PD-L1的IHC结果而排除最终分析。

管状腺癌

C福尔福克斯:5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂;Xelox:卡培他滨+奥沙利铂;DCF:多西他赛+顺式铂+5-FU;DOF:多西他赛+奥沙利铂+5-FU;DOX:多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨;ECF:表阿霉素+顺式铂+5-FU;EOF:表阿霉素+奥沙利铂+5-FU;EOX:表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨。

免疫分型与患者预后的关系

采用Kaplan Meier法对OS进行单因素分析显示,WIR患者生存时间明显短于SIR患者(HR=3.37;95% CI,1.63~6.97);= 0.015)(图)·(图3A)。3A分层分析显示,WRR患者中CD8+T细胞高、PD-L1表达高的亚组预后差。= 0.015)(图)·(图3B)3B),提示PD-L1表达与生存率显著相关。Cox回归分析显示男性(HR=3.88,95% CI,1.68~8.98);=0.002),Ⅲ期(HR=8.56;95% CI,1.05~69.74);0.046),EBV感染(HR=2.36;95%可信区间,1.03~5.37);=0.044)和非福尔福克斯治疗方案(HR=2.94;95% CI,1.04~8.33);=0.043)也与OS减少有关(补充表1

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a)不同IMC亚组患者的总生存期(OS)。WIR患者生存时间短于SIR患者。)分层IMC亚组患者OS。PD-L1高表达对患者生存有不良影响。(一个子组没有显示,因为样本量小)。

免疫分型对化疗结果无影响

最常见的治疗方法是福尔福克斯(47.6%)。在接受福尔福克斯的患者中,SIR生存率无差异(HR=0.32;95% CI,0.045~2.27);= 0.29)补充图1A和WIR患者(HR=0.82;95% CI,0.40~1.69);= 0.59)补充图1B同样,在使用非福尔福克斯方案治疗的WIR和SIR患者之间的生存率没有差异。

讨论

在这项研究中,我们提供了一个新的IMC胃癌为基础的肿瘤浸润CD8+T细胞和PD-L1表达,并显示WIR患者可能会经历一个较低的OS相比,SIR患者。

以往的研究表明,CD3+和CD8+T细胞与胃癌的生存率有关。十三而PD-L1的表达通常与患者预后差有关。十四十五]肿瘤组织中炎症反应与PD-L1表达的共定位支持了免疫逃逸的适应性耐药机制,用于肿瘤分类。十六-十八]同样重要的是要指出,一个方便的分类器是需要的最佳临床使用。本研究将肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的关键成分(CD8+T细胞)(称为细胞毒性T细胞、免疫活性因子)和PD-L1表达(免疫抑制因子)作为胃癌的分类标准。SIR患者CD8+T细胞数量高,PD-L1表达低,提示免疫活性较强。这些患者可能有更好的抵抗癌细胞的能力。相反,WIR患者CD8+T细胞数量较少或缺失CD8+T细胞,其特征为肿瘤浸润区高PD-L1表达。因此,IMC可用于基于TME水平的不同预后的GC患者的识别。在未来,IMC可能有用于寻找PD-1阻断剂应答者的效用。抗PD-1药物通过在肿瘤反应性T细胞上结合PD-1发挥功能,抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用,从而刺激T细胞的抗肿瘤反应。十九]在我们的研究中,高CD8+T细胞同时伴有WIDR组的高PD-L1表达可能是最适合PD-1/PD-L1阻断的亚组。因为该亚组中的患者将有更多的PD-1/PD-L1的药物靶标结合和更多的细胞毒性T细胞来消除癌细胞,这是由高PD-L1表达和高CD8所反映的。此外,在这个亚组的患者经历了最贫困的生存,在这项研究中,强调需要改进的治疗方案。先前的研究已经证明PD-1阻断在低PD-L1表达的患者中是有效的,并且这可能与高CD8+T细胞有关。这里所示的IMC可能在预测免疫检查点治疗的反应中有未来的临床应用,但是需要临床相关性和验证。

本研究还对EBV亚型进行了研究。结果显示,EBV+患者与EBV患者相比生存期短。根据多个研究,EBV感染与患者预后之间的关系是有争议的。对4599例GC患者的荟萃分析发现,EBV患者在调整其他因素后死亡率下降。二十]然而,有其他研究表明EBV+患者的死亡风险增加了。二十一二十二]然而,一些研究表明EBV状态没有预后作用。一项研究纳入I -III期GC患者,发现各组间OS无显著性差异。= 0.977)二十三]机械地研究发现,EBV感染与CD8+T细胞和成熟树突状细胞浸润增加有关。二十四-二十七]这些因素可能部分地有助于抗肿瘤免疫。而在另一方面,EBV感染已被证明是PD-L1调节的内在机制之一,并且与PD-L1表达有关,包括在我们的研究中。TcGA数据还显示EBV阳性GC显示复发的PIK3CA突变、极端DNA超甲基化和JAK2、PD-L1和PD-L2的增强表达。十一]因此,GC中的EBV感染可能触发对癌症进展的正和负影响,这可能对患者的免疫状态和预后产生复杂的影响。这可以部分解释EBV感染在GC中的争议作用。在我们的研究中,EBV诱导免疫抑制因子,并与较差的临床结果相关。

使用免疫标记来分类癌症是一个新兴的领域。在大肠癌中,TILs作为一种免疫指标已成为预测患者预后和药物应答的一种方法。通过计算两个淋巴细胞群体(CD3/CD45 ro,CD3/CD8或CD8/CD45 RO),在肿瘤中心(CT)和浸润边缘(IM)中测量该评分。二十八]在黑色素瘤中,提出了PD-L1和TIL状态,将TME分为四种不同类型,包括I型(TIL+,PD-L1+),Type II(TIL,PD-L1-),Type III(TIL,PD-L1+),Type IV(TIL+,PD-L1-)。十六十七然而,关于TIL中包含的细胞类型和阈值标准的细节还没有定义。

最近又报道了另一种针对GC的免疫核心特征。二十九一个预后分类器命名为GC对于中国GC患者,包括5个免疫特征使用Laso-Cox回归模型。5年DFS和OS较低GC组高于高GC群组在II期和III期GC患者中,辅助化疗显著增加高DIS和OS。GC组,但对低位无显著影响GC群组辅助化疗显示2年复发率略有下降,以高IS为主。GC群组选择辅助化疗的患者预后和潜在使用的预测准确性是IS的亮点。GC. 然而,限制仍然存在,这里不存在在这里讨论的IMC。首先,IS的应用程序GC在临床上仍然是一个挑战,因为不切实际的识别多个标志物在不同地区(CT/IM)的这种异质性癌症的表达。第二,协会是GCPD-L1表达缺乏,因此作为免疫核心,它可能在预测免疫治疗应答方面的效用较低,特别是与PD-1阻断有关。第三,与TCGA分子分类,特别是EBV亚型缺乏关联。

在本研究中,我们证实了EBV感染对TME中PD-L1的表达和患者在GC中的存活的影响。此外,我们还提供了一种新的GC免疫分类,并评估了这种分类对患者预后的影响。

材料与方法

主题

在2009至2013年间对湖南癌症医院收治的454名GC患者的电子病历进行评估。147例患者的第二阶段或III期GC,发病年龄在18至80岁之间,没有严重心脏病/肾脏疾病/代谢紊乱/癫痫/脑转移/或免疫缺陷包括在内。所有患者均未发现家族遗传性癌症综合征,在D2胃切除术后接受常规化疗。收集患者的人口学特征和治疗特点,并收集患者的总生存时间。获得福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)样本。该研究得到了中南大学临床药理学研究所伦理委员会的批准。所有患者在手术前均获得了使用肿瘤样本进行研究的知情同意书。

样品制备

DNA提取技术用于检测EBV感染三十三十一]组织从4至6 FFPE切片转移到1.5毫升Epthordf管。加入1毫升松节油进行脱蜡,用眼科剪进行切割。样品旋转20秒,离心13000分钟,离心2分钟。仔细取出上部液体,用无水乙醇洗涤剩余组织一次。乙醇完全蒸发后,根据Purrink®基因组DNA试剂盒(美国,IndoGrand)提供的制造商的协议进行DNA提取。用BiopPe-Neal230V分析仪检测DNA浓度和纯度。EP管的编码和存储在-20°C。

EBV检测

PCR和凝胶电泳分离EBV亚群。在线软件入门3HTTP://Fuldo.W.MIT.EDU)根据EBV-1基因(EBV病毒的特征基因)序列进行引物设计。F引物为5’-CcAgAcGaCgCaCaTgTC-3’,R引物为5’-GGTAGAGAccCTCTTAC-3’。用B95—8(EBV阳性Burkitt淋巴瘤)细胞株提取的DNA作为阳性对照。PCR产物在2%琼脂糖凝胶电泳,然后用溴化乙锭染色。如果检测到129 bp的片段,则将其分为EBV+组。随后用TaqMan实时PCR和特异性EBR-ISH方法验证EBV+结果。

免疫组化(IHC)

将FFPE组织切成3~5μm切片进行苏木精-伊红(HE)和IHC染色。对于CD3、CD8和PD-L1的IHC,切片在松节油中脱链,并通过一系列分级乙醇再水合。CD3和CD8抗原的检索是在柠檬酸钠缓冲液(pH 6)中在微波炉中进行四次,在600 W下进行8分钟。PD-L1抗原检索在稀释的通用HIER抗原检索试剂(AB20857,Abcam,英国,1:10)中使用压力锅3分钟,在全压力(120°C)下进行。Endogenous peroxidase通过用3%过氧化氢孵育载玻片灭活。用正常山羊血清(ZSGB-BIO,北京,中国)阻断非特异性蛋白结合至少1小时。切片分别与单克隆抗体CD3(AB-1666 9、Abcam、英国、1:200)、CD8(AB-4055、Abcam、英国、1:400)、PD-L1(AB-205921、Abcam、英国、1:600)分别在37°C(3小时)或4°C(过夜)孵育。结合传统的链霉亲和素-生物素方法检测结合抗体,根据制造商的说明书(S/A/HPKIT,ZSGB-BIO,北京,中国)。用DAB+显色法显示反应,用苏木精对细胞核进行染色。最后,玻片用明胶覆盖盖玻片。

免疫状态评价

所有的IHC染色幻灯片被扫描为全自动数字芯片扫描仪(KF PRO-05,Kfbio,中国)。在PD-L1表达的评估中,阳性细胞的百分比以不同的细胞外染色强度记录(0,无染色;1 +弱/不均匀染色;2 +中等,最终染色;3 +强,最终染色)(图)。·(图4)。根据Remmele和斯特格纳的免疫反应评分(IRS)三十二补充表2用于表达水平的测定。为评价CD3和CD8,选择浸润区(IM)中的5个场(半径=150μm)和肿瘤浸润区(TI)中的10个场(半径=150μm)。补充图2计数阳性细胞的绝对数,平均分为TI或IM。所有的幻灯片检查和得分由两名研究人员独立。

包含图片、插图等的外部文件.ObjTrave-0912164-G04.jPG对象名
PD-L1在胃癌组织中的表达

)0 +,无细胞外染色,无PD-L1表达;)1 +,在田间有轻微的棕色细胞外染色,这意味着弱的PD-L1表达;C)2 +,棕色的细胞外染色在该领域,这意味着适度的PD-L1表达;D)3 +,几乎是黄色的细胞外染色,这意味着强的PD-L1表达。PD-L1的IHC抗体为抗PD-L1抗体[23-8] Ab205921,其对应于人PD-L1的胞外域。

胃癌的免疫分型

在本研究中,我们建立了基于细胞毒性T细胞(CD8+T细胞)和PD-L1在TI区表达水平的GC内标。TI中的CD8+T细胞(24)的中位数被用来分类高/低细胞毒性T细胞浸润。对于PD-L1表达的评价,IRS定义的IRS高(高PD-L1表达)和IRS低(低PD-L1表达)的截断值为3。三十二对IMC进行两组鉴定。高CD8+浸润和低PD-L1表达的患者分为强免疫反应(SIR)组,左侧为弱免疫反应(WIR)组(表)。·(表2)

表2

胃癌的免疫分型
免疫分类CD8+T细胞PD-L1表达
统计资料记录低的
WIR低的低的
低的

统计分析

使用SPSS版本13和MedCalc进行统计分析。®版本1.4.2.0。采用卡氏2检验和Fisher精确检验对各组临床特征和IMC值进行检测。采用卡普兰-梅尔法对不同人群进行单因素生存分析,并进行对数秩检验,比较生存曲线的差异。Cox比例风险模型中的风险比(HRS)、95%置信区间(CIS)和似然比统计量的最大似然估计是用有限的向后选择过程获得的,用于调整潜在的混杂协变量。统计意义时接受< 0.05。所有的提出的价值是双面的。

补充资料图表

点击这里查看。(1.5米,PDF)

致谢

这项工作已经作为海报在AACR年会,四月1-5日2017。

伦理认可

在涉及人类参与者的研究中所执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964赫尔辛基宣言及其后来的修正或可比的道德标准。对于这种类型的研究,不需要正式同意。

知情同意

知情同意获得的所有参与者包括在研究中。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

资金

本研究得到国家自然科学基金(批准号81403022、81673517号)和国家重点研究开发项目(2016YFC0905000)的资助。

推荐信

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