此条目使用数字符号（#），因为有证据表明亚历山大病（ALXDRD）是由染色体17q21上编码胶质纤维酸性蛋白（GFAP；137780）的基因的杂合突变引起的。
根据发病年龄，亚历山大病（ALXDRD）的发病率按降序排列，分为三种类型：婴儿型、青少年型和成人型。年轻患者通常表现为癫痫发作、巨脑症、发育迟缓和痉挛。在老年患者中，以延髓或假性延髓症状为主，经常伴有痉挛。该病呈进展性，大多数患者在发病后10年内死亡。大脑的成像研究通常显示大脑白质异常，优先影响额叶区域（Gorospe等人，2002年）。所有3种形式都被证明是由GFAP基因突变引起的。
亚历山大（Alexander，1949）首次描述了这种疾病，其临床特征是婴儿期出现巨脑症，伴有进行性痉挛和痴呆。这些特征与卡纳万病（271900）相似。
Gorospe等人（2002年）报告了12例遗传证实的亚历山大病病例。12人中有7人在婴儿期（2-18个月）发病，癫痫是最常见的症状，其次是发育迟缓和运动发育迟缓。五名患者出现青少年期发作（5至9岁），症状多变，从无症状（2名患者）到线性生长障碍、过度嗜睡和呕吐。两组患者均出现巨脑、延髓或假性延髓征、痉挛、认知功能障碍和发育迟缓。此外，所有患者的大脑额叶区域均出现弥漫性对称性白质异常。Gorospe等人（2002）建议将GFAP基因分析纳入MRI对额叶白质脑病患者的诊断评估中。
Bassuk等人（2003年）报告了一名患有亚历山大病的婴儿，他在出生的第一天出现喂养不良，随后出现呕吐和体重减轻。生命第21天的MRI显示额叶和基底节的信号异常。在接下来的12天里，患者变得越来越嗜睡和低张力，并在第33天出现癫痫发作。相隔14天进行的磁共振波谱（MRS）显示，右侧基底神经节的脂质/乳酸峰值间隔增加2倍。在25天的过程中，头部生长从第50个百分点增加到第75个百分点。这名儿童于第38天死于长期癫痫发作和呼吸衰竭。突变分析检测到GFAP基因的杂合突变（137780.0012）。Bassuk等人（2003年）评论了该病例的几个不寻常的方面，包括快速的临床下降、快速的头部生长以及MRS显示大脑中乳酸逐渐升高。
Stumpf等人（2003年）报告了一个常染色体显性成人型亚历山大病家族。临床表型在严重程度上有所不同，但在所有受累成员中的演变模式相似。虽然睡眠障碍和自主功能障碍（主要是便秘）开始于儿童时期，但主要的神经功能特征开始于生命的第三或第四个十年。特征包括延髓征、共济失调和锥体征。所有患者都有轻度畸形特征，包括进行性后凸、腭弓和短颈。老年患者MRI显示髓质萎缩，无信号异常。在所有受影响的成员中发现GFAP基因突变（137780.0013）。
Li等人（2005）报道了44例亚历山大病患者的详细临床特征，其中26例为婴儿期发作，15例为青少年期发作，3例为成人期发作。婴儿发病患者最常见的特征包括癫痫发作（92%）、认知缺陷（82%）、巨头（62%）、延髓征（62%，共济失调（58%）和痉挛（52%）。青少年和成人发病病例的表型不太严重。青少年患者的特征包括延髓征（73%）、认知缺陷（60%）、痉挛（53%）、共济失调（47%）、癫痫（27%）和巨头（20%）。成年发病的患者中没有一人出现过巨头、癫痫或认知缺陷。有迹象表明男性在这一疾病中占主导地位。
Sreedharan等人（2007年）报告了一例罕见的38岁女性亚历山大病病例。她有2年的渐进性阅读障碍病史，伴有震颤、构音障碍、窒息和结巴。既往病史对内分泌紊乱有重要影响，包括闭经、甲状腺功能减退、抑郁和体温过低，并伴有共济失调、面部抽搐和嗜睡。体格检查显示扭转性眼球震颤和腭部、舌部和颌骨震颤。她有症状性微出血、轻度左臂子宫内膜异位症、共济失调和下肢反射不足。脑MRI显示脑干萎缩，髓质和小脑出现对称信号变化。据报道，她的父亲患有微球菌，但拒绝参与。遗传分析发现先证者中存在杂合GFAP突变。Sreedharan等人（2007年）评论说，该病例代表了一种异常缓慢进展的成年亚历山大病。
Mura等人（2021年）描述了21名意大利儿科亚历山大病患者的临床特征，并根据疾病的临床特征和演变对疾病进行了分类。17例患者被归类为I型疾病，其中1例为新生儿发病，16例为婴儿发病。这些患者被进一步分为4组：1例新生儿发病，疾病进展迅速，8个月龄死亡的患者被归类为Ia型；5例5岁时出现发育迟缓和临床恶化的患者被归类为Ib型；2例6岁后出现发育迟缓和临床恶化的患者被归类为Ic型；5例表现为发育迟缓且在青春期后仍保持临床稳定的患者被归类为Id型。4例患者由于年龄较小，尚未出现神经功能衰退，因此无法归类为Ic型或Id型。四名有青少年首发症状、发育正常、无或轻度认知障碍的患者被归类为II型；II型患者的症状包括延髓体征和自主神经功能障碍。
通过文献检索，Vaia等人（2023年）确定了205名儿科亚历山大病患者，其中65名患者有足够的临床数据，供作者评估Mura等人（2021年）建议的疾病演变分类。他们发现17名患者符合Ia型标准（发病时间为出生后的头几个月，无姿势获得，2岁时死亡）；15名患者符合Ib型（平均发病年龄5.9个月，实现了一定程度的头部和躯干控制）；6名患者符合Ic型（运动发育迟缓，行走困难，平均6岁时病情恶化）；5例患者符合Id型（运动和言语发育迟缓，但在青春期获得行走和稳定的神经状态）；19名患者符合II型（神经发育正常，后期神经功能恶化）。三名患者在最后评估时年龄太小，无法归入一个明确的类别。
病理学发现
组织学上，亚历山大病的特征是罗森塔尔纤维（Rosenthal fibers），即均质嗜酸性肿块，形成长达30微米的细长锥形杆，散布在皮质和白质中，最多见于顶盖下、血管周围和室管膜下区。这些纤维位于与血管密切相关的星形胶质细胞中。脱髓鞘通常是一个显著特征。少数病例患有脑积水（亚历山大，1949年）。罗森塔尔纤维常见于星形细胞瘤、视神经胶质瘤和慢性反应性胶质增生症，但在亚历山大病中尤为明显。Herndon等人（1970年）认为，在这种情况下发现的Rosenthal纤维是星形胶质细胞细胞质和细胞质突起变性变化的结果。
Iwaki等人（1989年）发现，α-B-晶体蛋白（CRYAB；123590）在亚历山大病患者的大脑中积聚。
Van der Knaap等人（2001）提出了诊断亚历山大病的特定MRI标准：广泛、对称的白质异常，具有额叶优势；室周信号改变；基底节和丘脑信号改变；脑干病变；大脑多个区域的对比度增强。
Van der Knaap等人（2005年）报告了9例经遗传分析证实的亚历山大病患者，他们具有非典型MRI特征。亚历山大病并不是所有患者的初始诊断，并且没有一名患者符合van der Knaap等人（2001年）提出的基于MRI的标准。8例患者的MRI表现主要为后颅窝病变，尤其是多发肿瘤样脑干病变。一名患者有不对称的额叶白质异常和基底节异常。Van der Knaap等人（2005年）得出结论，DNA诊断在仅提示亚历山大病的非典型MRI特征患者中是有保证的。
Van der Knaap等人（2006年）报告了7例遗传证实的Alexander病患者，他们没有或不明显的脑白质异常，也没有或只有轻微的脑MRI对比增强。所有患者都是青少年发病，有脑干或脊髓功能障碍的迹象，包括膀胱和步态障碍。MRI表现主要是髓质和脊髓的信号改变或萎缩。四名患者沿着心室壁有一种“花环”。Van der Knaap等人（2006年）得出结论认为，亚历山大病并不一定是一种白质脑病，晚发性疾病的患者可能具有更不寻常的表型变异。
Wohlwill等人（1959年）描述了一个9岁的同胞，其中一个姐姐和三个哥哥有一个被称为脑积水的大脑袋，分别死于4岁、5岁、6岁和3岁。亚历山大病最后通过组织学证实。虽然这一同胞关系表明可能存在常染色体隐性遗传，但所有的分子遗传学证据都支持常染色体显性遗传，即新生杂合子突变为病因。对引起亚历山大病（137780.0003）的GFAP基因中的一种突变进行的体外研究发现，突变蛋白通过一条涉及纤维聚集以及α-B-结晶蛋白和HSP27结合的途径积聚到罗森塔尔纤维中（602195）。数据证实，特定GFAP突变的影响占主导地位；在杂合子突变体中，基因产物在联合组装实验中占优势（Der Perng等人，2006）。
Brenner等人（2001年）在亚历山大病婴儿型、Sawaishi等人（2002年）在少年型和Namekawa等人（2002）在成人型中发现了GFAP基因突变。
Brenner等人（2001年）在11名亚历山大病患者中的10名患者（137780.0001-137780.0005）中确定了GFAP基因的从头杂合突变。Rodriguez等人（2001）同样根据提示性神经影像学异常，在15名亚历山大病候选患者中的14名患者中发现了外显子1或外显子4中的从头杂合错义GFAP突变。这些患者中包括无巨头畸形的患者。父母未受影响的患病同胞，包括1个神经病理学证实的亚历山大病家族（Wohlwill等人，1959年），可能代表显性突变的常染色体隐性遗传或生发嵌合体。因此，Rodriguez等人（2001年）建议，在亚历山大病患者出生后，GFAP基因发生新的突变，应建议对所有后续妊娠进行产前诊断。在2个家族中描述的亚历山大病的遗传显性形式，均在25岁后发病较晚（Howard等人，1993年；Schwankhaus等人，1995年），是否也有GFAP突变，仍有待确定。
在13例符合亚历山大病的MRI白质异常患者中，Gorospe等人（2002年）发现12例有GFAP突变。9个变化中有4个是新的突变。
Li等人（2006年）确定，在所分析的28例亚历山大病（Alexander disease）无关病例中，有24例父系染色体携带GFAP突变，这表明大多数突变发生在精子发生过程中，而不是胚胎中。未观察到父亲年龄的影响。
在13名非血缘关系的意大利亚历山大病患者中，包括8名婴儿患者、2名少年患者和3名成人患者，Caroli等人（2007年）确定了GFAP基因中的11种不同突变（例如，见137780.0005），包括4种新突变。10个突变发生在杆状结构域，1个发生在尾部结构域。
Karp等人（2019年）报告了一名成年期亚历山大病患者，在排除GFAP-alpha亚型突变后，他们确定GFAP-epsilon亚型外显子7A中错义突变（c.1289G-a，R430H）的杂合性。作者注意到，Melchionda等人（2013）在一对成年发病的兄弟姐妹半同胞中发现了GFAP-epsilon的相同突变，其中排除了GFAP-alpha的突变。该兄弟的HDAC6基因（300272）也发生突变（c.2566C-T，P856S）。
Hagemann等人（2009年）指出，亚历山大病特征复杂星形细胞内含物中的罗森塔尔纤维含有GFAP、波形蛋白（VIM；193060）、plectin（PLEC1；601282）、泛素（UBB；191339）、HSP27和α-B-结晶蛋白。CRYAB调节GFAP组装，CRYAB升高是亚历山大病的一贯特征；然而，其在罗森塔尔纤维和疾病病理学中的作用尚不清楚。在亚历山大病小鼠模型中，Hagemann等人（2009年）表明，Cryab的缺失导致死亡率增加，而Cryab水平的升高使动物免于绝症发作。当含有GFAP过度表达诱导的Rosenthal纤维的小鼠杂交到Cryab-null背景时，半数以上的小鼠在1个月大时死亡。通过GFAP启动子恢复Cryab表达逆转了这种结果，表明这种作用是星形胶质细胞特异性的。相反，在携带亚历山大病相关突变的小鼠和过度表达野生型GFAP的小鼠中，尽管Cryab的自然诱导也在1个月时死亡，但Cryab转基因过度表达导致CNS应激反应显著降低，谷氨酸转运体Glt1（SLC1A2；600300）的表达恢复，保护这些动物免遭死亡。