国际医学科学杂志2022; 19(7):1198-1204. doi:10.7150/ijms.74751这个问题 引用

研究论文

人口腔鳞癌患者胞浆IGF2BP2蛋白表达的预后和临床意义

舒慧琳^1,2、乔文林^3,4、Jeng-Wei Lu⁵、魏恩阳^6,7，林月敏^1,8，薛菊露^8,9,，杨顺发^6,7,

1.台湾彰化基督教医院外科病理科
2.台湾台中科技大学医学实验室科学与生物技术系
3.台湾台中中山医科大学口腔科学研究所
4.台湾台中中山医科大学医院牙科
5.新加坡新加坡MIT-研究与技术联盟抗菌耐药性跨学科研究小组
6.台湾台中中山医科大学医学院
7.台湾台中中山医科大学医院医学研究部
8.台湾台中中山医科大学医学院
9.台湾台中中山医科大学医院内科血液肿瘤科

✉ 通讯作者：杨顺发，博士。或薛菊露，医学博士，博士。中山医科大学医学院，中华民国台中市建国北路一段110号。传真：886-4-24723229。电子邮件：ysfedu.tw（杨顺发）；hsuehju03号11com（学菊路）。 更多

摘要

口腔鳞状细胞癌（OSCC）在台湾特别流行。本研究的目的是确定胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）蛋白作为OSCC患者临床预后指标的临床病理作用。本研究采用免疫组织化学（IHC）分析方法检测244例口腔鳞癌患者IGF2BP2蛋白的表达。我们研究了IGF2BP2表达、临床病理变量和患者生存率之间的关系。我们的结果表明，IGF2BP2细胞质蛋白表达与淋巴结转移、癌症分期和患者生存率显著相关。Kaplan-Meier生存曲线显示，OSCC患者胞质IGF2BP2表达水平升高与总体生存率低相关。此外，多变量cox比例风险模型显示，胞质IGF2BP2表达、T状态和淋巴结转移是生存的独立预后因素。总之，IGF2BP2蛋白被发现是OSCC患者的一个有用的预测标志物，也是OSCC治疗的一个可能的治疗靶点。

关键词：IGF2BP2、组织芯片、免疫组织化学、口腔鳞癌、生存率

介绍

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤[1]. 吸烟成瘾、过度饮酒和人乳头瘤病毒（HPV）感染都被确定为口腔鳞癌发生和发展的主要危险因素[2]. 口腔鳞癌占所有口腔癌的90%以上，每年新增30多万例，死亡145000人[3]. 尽管治疗取得了进步，OSCC患者的5年生存率仍然很低[4]. 晚期OSCC的特点是生长不受调控，淋巴结转移严重，预后不良。与其他形式的癌症一样，口腔鳞癌是由一系列复杂的相互作用引起的，涉及一系列基因和蛋白质，导致多因素相互作用[5-8]. 我们对OSCC发展背后的分子过程缺乏了解，这突出表明需要开发新的生物标记物作为预后指标和治疗靶点[9].

胰岛素样生长因子（IGF）和IGF-结合蛋白在口腔癌前病变和口腔癌中起重要作用[10-13]. 胰岛素样生长因子2 mRNA-binding protein 2（IGF2BP2）通过与IGF2 mRNA的5′非翻译区（5′UTR）结合来控制IGF2的翻译。在癌症研究领域，IGF2BP1因其调节小鼠新皮质神经前体细胞的分化潜能以及成肌细胞增殖、肌生成、，肌肉细胞运动与能量消耗[14-16]. 许多研究将IGF2BP2基因多态性与2型糖尿病和癌症的发病率联系起来[17-20]. 根据最近的一项研究，IGF2BP2基因敲除小鼠通过调节线粒体蛋白编码的mRNA来对抗肥胖[21].

IGF2BP2已被证明能促进实体瘤和白血病患者的肿瘤生长[22-27]. 最近的研究已经确定IGF2BP2是一种潜在的致癌基因，当它在肝癌中过表达时，会导致细胞过度增殖和侵袭，导致预后不良[28-31]. IGF2BP2的过度表达也被证明通过激活IGF2/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路促进多形性胶质母细胞瘤的发展，从而使胶质母细胞癌对替莫唑胺治疗产生耐药性[32]. 在头颈部鳞癌和OSCC组织中，IGF2BP2的mRNA或蛋白表达升高预示着预后不良[33-35]. IGF2BP2的上调也被证明可以促进与细胞增殖、转移和肿瘤浸润免疫细胞相关的OSCC进展[34].

然而，迫切需要进一步阐明IGF2BP2蛋白表达和其他临床变量在口腔鳞癌中的作用。在当前的研究中，使用免疫组织化学（IHC）分析来检测244例OSCC患者组织样本中IGF2BP2蛋白的表达。我们还研究了IGF2BP2蛋白表达与OSCC临床病理变量和预后之间的关系。最后，我们寻求识别潜在的预后标记物，以促进OSCC的早期检测。

材料和方法

人类患者和道德声明

患者(n个=244）从台湾彰化基督教医院招募。最常见的治疗方式包括肿瘤切除和根治性颈清扫，然后进行术后放疗。一些患者还接受了5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂化疗。根据机构审查委员会指南（IRB第150808号，批准日期2016年7月3日），彰化基督教医院伦理委员会也批准了这项研究。手术前，所有OSCC患者都提供了书面知情同意书。

组织微阵列的制备和评估

按照以前报告中概述的方法[36,37]使用OSCC样本创建组织微阵列（TMA），其中包括典型的OSCC组织和周围的上皮组织。样品用石蜡固定，用手工制作的半自动组织阵列穿孔组织圆筒（直径2 mm），以产生OSCC和相邻的TMA。在对典型OSCC样本进行病理评估后创建TMA。两位资深病理学家根据苏木精和伊红（H&E）染色组织切片显示的代表性病变验证了恶性肿瘤的形态。采用美国癌症联合委员会（AJCC，第7版）肿瘤、结节、转移（TNM）分期系统和Edmondson-Steiner分级系统对肿瘤分期和组织学分化进行病理评估。

IHC染色和评分

根据我们之前的研究进行IHC染色[38,39]. 在用不同数量的乙醇脱蜡和水合后，使用微波辐射和0.01 M柠檬酸缓冲液（pH 6.0）对TMA进行抗原重测，然后在3%H中培养₂O（运行）₂阻断内源性过氧化物酶活性，然后在10%正常山羊血清中37°C孵育1小时。TMA与含有单克隆兔抗人IGF2BP2抗体的溶液结合，并在4°C下过夜（目录号：ab124930；1:50稀释；美国马萨诸塞州坎布里奇Abcam）。第二天，使用LASB 2试剂盒（Dako，Carpindia，CA，USA）对TMA进行免疫复合物测试。TMA用氨乙基咔唑染色，然后用苏木精检测酶活性。实验涉及阳性对照（胰腺癌组织为已知阳性病例）[27]以及阴性对照（未经初级抗体处理的样品），以评估IGF2BP2抗体对IHC染色的特异性。

统计分析

采用Fisher精确检验或Chi-Square检验评估细胞质IGF2BP2蛋白表达和OSCC的临床病理变量。采用Kaplan-Meier方法为胞质IGF2BP2蛋白表达水平低和高的OSCC患者创建总体生存曲线，并采用log-rank检验估计累积生存率。在调整分期、肿瘤大小、淋巴结转移和细胞分化状态后，使用Cox比例风险回归模型通过单变量和多变量分析确定OSCC的预后变量。p值<0.05用于确定具有统计意义的结果[36,37,40]. 统计产品和服务解决方案（SPSS，版本17）用于所有分析（SPSS公司，美国伊利诺伊州芝加哥）。

结果

口腔鳞状细胞癌患者的人口学特征

表1列出了与患者特征相关的人口统计信息和数据。这项研究包括234名男性OSCC患者（95.9%），年龄从32岁到85岁不等。根据美国癌症联合委员会（AJCC）列出的标准，根据疾病分期对患者进行分类，如下：I期（n=43；17.6%）、II期（n=54；22.1%）；第三阶段（n=29；11.9%）和第四阶段（n=118；48.4%）。肿瘤大小分布如下：肿瘤大小I（T1）（n=57；23.4%）、肿瘤大小II（T2）（n=78；31.9%）、肿瘤尺寸III（T3）（n=19；7.80%）和肿瘤大小IV（T4）（n=90；36.9%）。患者还根据组织学分级分为：高分化（良；n=39；16.0%）、中分化（中等；n=198；81.1%）和低分化（差；n=7；2.9%）。

OSCC中IGF2BP2蛋白表达与临床病理变量

通过IHC染色检测OSCC癌组织中IGF2BP2的表达。如图所示1根据IGF2BP2蛋白表达情况，将样本分为两组：（1）IGF2BP低细胞质染色（阴性表达）；（2） IGF2BP高细胞质染色（阳性和强阳性表达）。组织样本分层如下：IGF2BP2低表达（n=209；85.7%）和IGF2BP1高表达（n=35；14.3%）。OSCC患者中IGF2BP2表达与临床病理变量之间的关系被用作临床依据，使用Fisher精确检验或X平方检验评估IGF2BP1蛋白表达的临床相关性（表2). IGF2BP2的高表达与淋巴结转移、疾病分期和OSCC患者的生存率显著相关（分别为p=0.004、p=0.027、p=0.038和p=0.011）。在OSCC患者中，我们没有观察到IGF2BP2表达与年龄、组织学分级、T状态、远处转移、吸烟或嚼槟榔之间的显著关系。

高IGF2BP2蛋白表达水平与OSCC患者的总体生存期缩短有关

根据IGF2BP2表达与OSCC患者总生存率之间的关系，阐明了IGF2BP2在肿瘤预后中的作用。在Kaplan-Meier分析中，使用log-rank检验（图2).

Cox比例手模型确定的OSCC患者临床病理变量和IGF2BP2蛋白表达的预后指标

基于Cox比例手模型的单变量和多变量分析用于确定IGF2BP2表达的独立预后因素对OSCC患者总体生存率的影响程度（表3). 单变量和多变量分析均显示，OSCC患者的总生存率与IGF2BP2的表达显著相关（p=0.003，95%CI 1.213-2.644；p=0.039，95%CI1.530-2.289），组织学分级（p=0.039,95%CI 1.021-2.218），T状态（p<0.001,95%CI1.239-2.139；p=0.013，95%CI分别为1.132至2.887），淋巴结转移（p<0.001，95%CI分别为1.384至2.423；p=0.012，95%CI为1.181至2.435）和分期（p<0.01，95%CI 1.342至2.373）。

讨论

癌症已成为中老年人最常见的死亡原因之一。口腔鳞状细胞癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一。该病的高复发和转移对人类健康和福利构成严重威胁[41-43]. 由于非特异性的早期临床症状，口腔鳞状细胞癌通常在中晚期发现。尽管最近OSCC的治疗取得了进展，但5年生存率仍然很低[44,45]. 口腔鳞状细胞癌是一种影响头部和颈部的恶性肿瘤，也被证明会损害口腔上皮细胞[46]. OSCC与基因修饰有关，包括3、9、11和13号染色体的突变[47,48]. OSCC患者生存率的提高和生活质量的提高将取决于诊断和治疗OSCC的分子生物标志物和治疗技术的鉴定[49].

值得注意的是，OSCC肿瘤发生的具体机制尚未阐明，目前尚无可靠的早期诊断或预后指标[8,50]. 识别OSCC肿瘤与正常组织中具有不同表达模式的基因可以提高我们对OSCC病因的理解，同时为OSCC治疗提供重要的诊断标记和治疗靶点[51]. 癌基因和抑癌基因的异常表达先前已被证明具有抗肿瘤或促肿瘤作用[52]. 一些生物标记物与口腔鳞癌的发生和疾病进展有关，表明它们在致癌过程中起着重要作用。在目前的研究中，我们评估了IGF2BP2蛋白表达水平与口腔鳞癌患者预后的关系。

研究人员报告称，恶性肿瘤患者的IGF2BP2升高。IGF2BP2水平也可作为急性髓细胞白血病的预后指标[25]，乳腺癌[53]，子宫内膜腺癌[54]，脂肪肉瘤[55]，胰腺癌[27]，肝细胞癌[30]和OSCC[35]. 此外，Lu等人报道IGF2BP2可能在ESCC癌变的发展中发挥重要作用[56]. 在当前的研究中，我们发现OSCC患者中IGF2BP2的过度表达（图1)这与之前的发现一致[35]. 我们还确定IGF2BP2的过度表达与OSCC患者的总体生存结果不佳有关（图2)这表明它可能被用作OSCC风险分类的预后指标。OSCC细胞中IGF2BP2表达升高与细胞增殖、转移和肿瘤浸润免疫细胞有关在体外实验[34]. 这些研究证实了我们的临床结果，表明IGF2BP2可促进OSCC上皮细胞增殖和上皮-间充质转化（EMT），从而促进OSCC患者的肿瘤生长和侵袭。

在当前的研究中，我们使用OSCC患者的临床组织样本来表征IGF2BP2与临床病理指标之间的关系。胞质IGF2BP2的高表达与疾病分期和生存密切相关。IGF2BP2蛋白阳性表达与淋巴结转移的关系，以及IGF2BP_2与AJCC分期的关系，表明IGF2BP-2可能在OSCC转移中起作用（表2). 我们的发现与之前的研究一致，在之前的研究中，基于公共临床数据集，在临床病理特征的背景下检测了IGF2BP2 mRNA的表达水平[35]. 单变量和多变量分析均确定IGF2BP2表达、组织学分级、T状态、淋巴结转移和疾病分期是影响OSCC患者总体生存率的关键独立预后因素（表3). 我们的发现表明IGF2BP2可能在OSCC细胞中作为癌基因起作用，这与早期的研究一致[34,35]. 值得注意的是，这是首次研究临床病理变量和IGF2BP2蛋白表达在口腔鳞癌预后中的应用。进一步的多步骤研究，包括在体外和体内需要进行测试，以证实我们的数据并评估IGF2BP2作为治疗靶点的疗效。

总之，我们的研究结果表明IGF2BP2蛋白在口腔鳞癌组织中普遍表达，并且蛋白表达水平与组织学分级、T状态、淋巴结转移、疾病分期和生存率相关。我们对244例口腔鳞癌患者的研究结果表明，IGF2BP2蛋白水平与生存率之间存在着密切联系。我们的结果还表明，IGF2BP2蛋白的表达可能被用作OSCC预后的独立预测因子和/或OSCC治疗的治疗靶点。

致谢

本研究由台湾科技部资助（MOST-108-2320-B-040-012-MY3）。

竞争性利益

提交人声明，不存在竞争利益。

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作者联系人

通讯作者：杨顺发，博士。或Hsueh Ju Lu，医学博士、博士。中山医科大学医学院，中华民国台中市建国北路一段110号。传真：886-4-24723229。电子邮件：ysfedu.tw（杨顺发）；hsuehju0311号com（学菊路）。

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收到日期：2022-5-5
2022-6-17接受
2022-7-4年出版

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引文样式

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