令和3年6月7日，第十八修正日本药典方实施。本修改，为了对应由于积极地导入最新的学问·技术的质量的提高以及医药品的全球化，在进行全面的重新评估的同时，新收载了多数的医药品各条等。
本特集总结了在第十八修改中特别是关于试剂的咨询较多的修改内容。如果能对大家平时的业务有帮助的话就太好了。
- 日本电视台特集第1回（2022年6月29日公开）：水分测定法（卡尔费舍尔法）
- 日本电视台特集第2回（2022年7月26日公开）：元素杂质
- 日局特集第3回（2022年9月14日公开）：残留溶剂试验
日局特集第3回：残留溶剂试验
第十八修正日本药典方面，根据“关于医药品残留溶剂指南的修改”的废止（令和元年12月20日药生药审发1220第9号）的发出，修改了乙二醇（等级2）的PDE值及浓度界限值。
另外，在医药品规制协调国际会议（以下简称ICH）上，由于新就3种溶剂的PDE值达成了一致，因此“关于医药品的残留溶剂指南”的一部分被修改，适用于2022年9月1日以后申请的新医药品。
1。残留溶剂的管理
2。修改限制值
-是的JP18修改溶剂<乙二醇>
-是的医药品残留溶剂指导方针新追加溶剂
-是的修订版医药品残留溶剂指导方针一览表（参考：厚生劳动省通知）
3。相关产品（头空间法/气相色谱法）
-是的标准液、样品制备相关产品
-是的头部空间相关商品【亚洲技术（株）】
-是的气相色谱相关商品【株】
-是的其他合成相关溶剂
4。咨询、报价委托
1.残留溶剂的管理
在日本药典方面，关于残留溶剂及其处理，“医药品（不包括配合了生药及生药的制剂.以下同样.）其中的残留溶剂被定义为在原料药或添加剂的制造工序或制剂的制造工序中使用或生成的挥发性有机化学物质，通过适当选择溶剂，有时可以提高收率，或者可以确定原料药如结晶形、纯度、溶解性的物性，但是，即使在这种情况下，也需要评价制剂中溶剂的含量，并显示其有效性，应减少到符合GMP或其他质量标准的水平以下。“。
另外，关于残留溶剂试验，记载了“原料药、添加剂及制剂在其制造或精制工序后仍残留有溶剂时，必须进行该溶剂的试验”。
综上所述，残留溶剂必须按照日本药典规定的规定值进行试验。
2.修改限制值
JP18修改溶剂<乙二醇>
| |
类别 |
PDE（mg/day） |
浓度限值（ppm） |
| 修改前 |
2 |
3.1 |
310 |
| 修改后 |
2 |
6.2 |
620 |
医药品残留溶剂指导方针新追加溶剂
| |
类别 |
PDE（mg/day） |
浓度极限值（ppm） |
| 环戊基甲基醚 |
2 |
15 |
1500 |
| t、t-丁醇 |
2 |
35 |
3500 |
| 2-甲基四氢呋喃 |
3 |
50 |
-是的 |
修订版医药品残留溶剂指导方针一览表（参考：厚生劳动省通知）
点击相应的班级，可以看到反映修改地方的表格。
第1类：药品生产中应避免使用的溶剂
《不变》
| 溶剂 |
浓度极限值（ppm） |
考虑的点 |
| 苯，苯 |
2 |
致癌性 |
| 四氯化碳 |
4个 |
毒性及对环境的有害性 |
| 1,2-二氯乙烷 |
5 |
毒性 |
| 1,1-二氯乙烯 |
8个 |
毒性 |
| 1,1,1-三氯乙烷 |
1500 |
对环境的有害性 |
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第2类：应限制药品中残留量的溶剂
《医药品残留溶剂指导方针追加（★）：2件、JP18修改溶剂（◎）：1件》
| 溶剂 |
PDE（mg/day） |
浓度极限值（ppm） |
| 乙腈 |
4.1 |
410 |
| 氯苯 |
3.6 |
360 |
| 氯仿 |
0.6 |
60 |
| 库门 |
0.7 |
70 |
| 环己烷 |
38.8 |
3880 |
| ★环苯甲基醚 |
15 |
1500 |
| 1,2-二氯乙烯 |
18.7 |
1870 |
| 二氯甲烷 |
6个 |
600 |
| 1,2-二甲氧基乙烷 |
1个 |
100 |
| N单击功能区上，N-二甲基乙酰胺 |
10.9 |
1090 |
| N单击功能区上，N二甲基甲酰胺 |
8.8 |
880 |
| 1,4-二恶烷 |
3.8 |
380 |
| 2-乙氧基乙醇 |
1.6 |
160 |
| ◎乙二醇 |
6.2 |
620 |
| 甲酰胺 |
2.2 |
220 |
| 己烷 |
2.9 |
290 |
| 甲醇 |
30 |
3000 |
| 2-甲氧基乙醇 |
0.5 |
50 |
| 甲基丁酮 |
0.5 |
50 |
| 甲基环己烷 |
11.8 |
1180 |
| 甲基异丁基酮 |
45 |
4500 |
| N-甲基吡咯烷酮 |
5.3 |
530 |
| 硝基甲烷 |
0.5 |
50 |
| 吡啶 |
2 |
200 |
| 环丁砜 |
1.6 |
160 |
| ★t、t-丁醇 |
35 |
3500 |
| 四氢呋喃 |
7.2 |
720 |
| 四氢化萘 |
1个 |
100 |
| 甲苯 |
8.9 |
890 |
| 1,1,2-三氯乙烯 |
0.8 |
80 |
| 二甲苯 |
21.7 |
2170 |
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第3类：低毒溶剂（GMP或其他应受质量标准限制的溶剂）
《医药品残留溶剂指南追加（★）》
| 溶剂 |
| 乙酸 |
乙酸异丁酯 |
| 丙酮 |
乙酸异丙酯 |
| 茴香醚 |
乙酸甲酯 |
| 1-丁醇 |
3-甲基-1-丁醇 |
| 2-丁醇 |
甲基－乙基酮 |
| 乙酸正丁酯 |
2-甲基-1-丙醇 |
| t、t-丁基甲基醚 |
★2-甲基四氢呋喃 |
| 二甲基亚砜 |
戊烷 |
| 乙醇 |
1-戊醇 |
| 乙酸乙酯 |
1-丙醇 |
| 二乙醚 |
2-丙醇 |
| 甲酸乙酯 |
乙酸丙酯 |
| 甲酸 |
三乙胺 |
| 庚烷 |
|
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未找到适当毒性数据的溶剂
《不变》
| 溶剂 |
| 1,1-二乙氧基丙烷 |
甲基异丙基酮 |
| 1,1-二甲氧基甲烷 |
甲基四氢呋喃 |
| 2,2-二甲氧基丙烷 |
石油醚 |
| 异辛烷 |
三氯乙酸 |
| 异丙基醚 |
三氟乙酸 |
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3.相关产品（顶空法/气相色谱法）
日本药典在残留溶剂试验中记载了头空间-气相色谱法的方法。
标准液、样品制备相关产品
| 残留溶剂试验用试剂 |
・配合使用方法的3种包装
·降低甲醇等低沸点杂质
・通过独自的残留溶剂适合试验保证品质
・在标签上显示保证期限（年、月、日）
・在考试成绩书上显示检查日（年、月、日） |
【GC测定条件】
列数：DB-WAX
（内径0.53mm、长度60m、膜厚1µm）
注入口温度：200℃
分流比：5:1
色谱柱温度：40℃（0分钟）-3℃↑/分钟-100℃（0分钟）-10℃↑/分钟-230℃
试剂注入量：5µL
检测器：FID
检测器温度：250℃
最新价格请点击产品编号，通过Cica-Web确认。
★色谱柱～试剂的选择方法～
本公司备有根据分析对象化合物的物性和检体数选择的阵容。
点击下面的标题，可以看到对应的专栏。
①试剂的种类
在残留溶剂试验中，作为分析对象样品的溶解性高沸点高使用物质。
下表列出了4种溶剂的特征，请根据用途选择适当的溶剂。
| 名称（简称） |
沸点 |
得分 |
| N，N-二甲基甲酰胺 |
153℃ |
·主要用于以低沸点溶剂为对象的残留溶剂试验的溶剂
·JP18中记载 |
| 二甲基亚砜 |
189℃ |
·在以DMF为对象的残留溶剂试验或以比DMF更高沸点溶剂为对象的试验中使用的溶剂
·己烷等疏水性溶剂不溶
·JP18中记载（可替代DMF） |
| N-甲基-2-吡咯烷酮 |
202℃ |
·热稳定性、溶解性比DMSO高溶剂 |
| 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮 |
225℃ |
・本公司残留溶剂试验用试剂中沸点最高、溶解性优异的溶剂
·特别推荐使用非质子极性溶剂作为主要靶点
・EP中记载 |
★色谱柱～试剂的选择方法～返回页首
②试剂的尺寸
保管库内有各种各样的有机溶剂挥发的可能性，在开封后保管试剂的情况下，担心污染。
本公司为了能根据样品数量和使用量选择适当的包装，准备了3种类型的包装。
| 包装 |
得分 |
| 100mL |
・少的检体数、使用量也可以不浪费地使用，用完的类型 |
| 500 mL（g） |
・可以标准使用的类型 |
| 1L |
·即使在检体数较多时，也可以用同一瓶溶剂进行试验
·不太大，兼具最小化试剂浪费的处理性的类型 |
★色谱柱～试剂的选择方法～返回页首
| 高气密保存瓶 |
| ・关东化学原创设计、国内生产 |
| ·气密性极高的玻璃容器 |
| ・独特螺纹形状的玻璃瓶和PTFE制的特殊栓的组合 |
| ·可长期保存挥发性试样、标准液 |
| 了解更多信息这里（PDF）来修改标记元素的显示属性。 |
头部空间相关商品【亚洲技术（株）】
| 瓶、瓶盖 |
| ·根据USP和EP的要求，用伯水解性类硼硅酸玻璃制造 |
| ・准备了平底或圆底的10mL和20mL的尺寸 |
| 产品名称 |
产品规格 |
包装 |
产品编号 |
制造商编号 |
磁头空间
克林普小瓶20mL |
23×75mm（平底）
透明（带刻度和标签） |
100个 |
95250-09 |
5190-2288 |
23×75mm（平底）
茶色（带刻度和标签） |
100个 |
95250-10 |
5190-2286 |
带插座的银铝
卷边帽 |
安全结构
PTFE/硅受体 |
100个 |
95250-41 |
5183-4478 |
安全结构
模制PTFE/丁基受体 |
100个 |
95250-43 |
5183-4480 |
| PTFE/硅受体 |
100个 |
95250-40 |
5183-4477 |
磁头空间
小瓶套件20 mL |
平底透明
模具PTFE/硅受体 |
100个 |
95250-47 |
5182-0840 |
单击产品编号并通过Cica-Web查看产品的最新价格。
| 淋巴（闭栓器具）/去栓器（开栓器具） |
| ・电动式减轻作业负担 |
| ·通过一致性操作减少人员误差 |
| ·通过提高生产率缩短时间 |
| ・附带长寿命的锂离子电池 |
最新价格请点击产品编号，通过Cica-Web确认。
※关于手动型的淋巴/除臭剂也有处理。
相关视频
气相色谱相关商品【株】
| 建议列 |
| Agilent J&W DB-Select 624UI<467> |
| ·可以更高可靠性进行微量活性对象化合物的分离的中极性的固定相 |
| ・支持USP<467> |
| ・应用程序数据这里 |
| Agilent J&W DB-WAX UI |
·吸附或分解醇、二醇、醛等高活性化合物
抑制到最小限度高极性的固定相 |
| ·根据独自处理的高惰性度，即使微量也高灵敏度和分离能力 |
| ・应用程序数据这里 |
| |
JP18记载
操作方法 |
内径
（mm） |
长度
（m） |
膜厚
（µm） |
温度极限
（℃） |
部件编号 |
代理J&W
DB-Select624UI
<467> |
水溶性-A |
0.32 |
30 |
1.8 |
-20-260 |
123-1334UI |
水溶性-A
非水溶性-A |
0.53 |
30 |
3.0 |
-20～250/260 |
125-1334UI |
代理J&W
DB-WAX UI |
水溶性-B |
0.32 |
30 |
0.25 |
-20～250/260 |
123-7032UI |
| 水溶性-B |
0.53 |
30 |
3.0 |
-20～230/240 |
125-7031UI |
JP18“Ⅱ.残留溶剂的确认，定量法”中记载的色谱柱条件如下
| |
水溶性试样的操作法※1 |
非水溶性试样的操作法※2 |
| 操作法A |
操作方法B |
操作法A |
| 内径 |
0.32毫米（或0.53毫米） |
0.32毫米（或0.53毫米） |
0.32毫米（或0.53毫米） |
| 长度 |
30米 |
30米 |
30米 |
| 厚度 |
1.8µm（或3.0µm） |
0.25µm |
3.0µm |
| 管道 |
熔凝硅管
（或宽孔管） |
熔凝硅管
（或宽孔管） |
熔凝硅管
（或宽孔管） |
| 保温材料 |
6%氰基丙基苯基
94%二甲基硅氧烷聚合物 |
100%聚乙二醇 |
6%氰基丙基苯基
94%二甲基硅氧烷聚合物 |
| 色谱柱温度 |
40℃（保持20分钟）
→10℃/分钟
→240℃升温（保持20分钟） |
50℃（保持20分钟）
→6℃/分
→165℃升温（维持20分钟） |
40℃（保持20分钟）
→10℃/分钟
→240℃升温（保持20分钟） |
| 注入口温度 |
140℃ |
140℃ |
140℃ |
| 检测器温度 |
250℃ |
250℃ |
250℃ |
| 载气 |
氦气 |
氦气 |
氦气 |
| 流量 |
约35厘米/秒 |
约35厘米/秒 |
约35厘米/秒 |
| 分流比 |
1:5 |
1:5 |
1:3 |
※1关于水溶性试样的操作法C，根据结果以操作法A或操作法B为准。
※2非水溶性试样的操作法B、C以操作法A为准。
另外，作为参考资料，可以看到刊登了USP<467>的概要、分析数据及相关商品的“医药品残留溶剂分析”的小册子。
医药品残留溶剂分析（亚洲技术（株）提供）
https://www.chem-agilent.com/pdf/low_5991-8659JAJP.pdf
其他相关消耗品
衬垫
·采用不需触摸即可迅速且简单地更换衬套的无触摸封装
・由于O型环已连接，通过接触降低污染风险
奥特莱纳特雷纳（亚洲技术（株）提供）
https://www.chem-agilent.com/contents.php？id=101856
注入口插座
·除了400℃的最高使用温度之外，渗出低，不易产生噪音
其他合成相关溶剂
本公司经营各种用途的高品质溶剂。
详细情况请参照以下链接
| 溶剂 |
得分 |
| 医药品制造用溶剂 |
・符合JP或JPE、USP、EP标准
·降低重金属、有机杂质的高纯度等级
·通过适当的管理，减少污染 |
| 原料药合成用溶剂 |
・低苯保证（1ppm以下）
·不挥发物、降低水分高纯度溶剂
·通过适当的管理，减少污染 |
| 主要，主要®系列，系列 |
・超过30个项目的保证规格
·保证20元素以上的金属杂质在ppb水平
·减少有机杂质 |
| 有机合成用脱水溶剂 |
・支持高水平的精密合成
・确保实验室的安全性
・从实验室规模到工业规模 |
4.咨询、报价委托
关于这件事的咨询和报价委托请从这里进行。
报价将由最近的本公司分店、营业所或销售店进行回答。
