我们有兴趣了解表观基因组在人类发育和干细胞分化过程中是如何建立的,以及表观遗传信息在人的一生中是如何变化的。
为了研究这些主题,我们使用不同类型的干细胞(主要是人类多能干细胞)、基于干细胞的胚胎模型(囊胚和原肠胚)以及捐赠的人类胚胎,结合各种分子和遗传学方法来研究其表观基因组。
这项研究很重要,因为在发育过程中正确建立我们的表观基因组对于建立健康的妊娠至关重要,并且对我们的健康有着长期的影响。因此,我们需要更多地了解它是如何发生的,以及为什么有时会出错。我们的工作还为改善人类多能干细胞的表观遗传稳定性提供了新的途径,以及我们推动其向有用细胞类型分化的能力,这是实现其在再生医学中的承诺的基本要求。
对哺乳动物发育的研究提高了我们对协调胚胎发生的遗传、表观遗传和细胞过程的理解,并揭示了人类胚胎发生独特方面的新见解。最近的研究已经绘制了第一幅人类早期胚胎发生的表观遗传图,激发了关于表观遗传重编程、细胞命运控制以及支持人类胚胎发育可塑性的潜在机制的新想法。在这篇综述中,我们讨论了这些对早期人类发育的表观遗传调控的新见解,以及这些过程对保障发展的重要性。我们还强调了尚未回答的问题和有待解决的关键挑战。
在成年小鼠大脑中,侧脑室下方的脑室下区(SVZ)容纳着一群静止的神经干细胞,这些神经干细胞可以被激活(aNSC)以启动增殖,并产生由转运扩增祖细胞(TAP)、成神经细胞(NB)和新生神经元组成的神经原谱系。这一过程在老化过程中显著减少。最近的研究表明,老化的SVZ生态位通过引起促进NSC静止的转录组变化,减少了增殖的神经/干祖细胞(NSPC),从而减少了成年神经发生。然而,介导这些变化的转录因子仍不清楚。我们之前发现同源异型盒基因Dbx2在老年小鼠SVZ的NSPC中上调,并且可以抑制NSPC培养物的生长。在这里,我们进一步研究了它作为神经源性衰退的候选转录调节因子的作用。我们发现Dbx2的表达受到表皮生长因子受体信号的下调,该信号可促进NSPC的增殖并降低老年SVZ的表达。通过过度表达Dbx2的转基因NSPC株,我们还表明该基因通过阻碍G2/M转变抑制NSPC增殖。此外,我们利用转基因NSPC的RNA测序来阐明Dbx2调控的转录组网络。在最热门的研究中,我们报道了与细胞周期进展相关的分子通路的下调。因此,我们发现Dbx2功能与增殖性NSPC(aNSC、TAP和早期NB)的转录特征呈负相关。这些结果表明,Dbx2是一种转录因子,将老化生态位的抗神经原性输入传递给NSPC转录组。
近年来,人类胚胎研究取得了令人振奋的进展,包括胚胎培养的新方法、胚胎发生和原肠胚形成的转录图谱、谱系轨迹的绘制以及基于干细胞的胚胎模型的实验。这些进展正在开始确定跨越各个阶段、组织和器官的动态发展原则,使人们能够更好地了解出生前人类在健康和疾病方面的发展,并有可能改进不孕症和发育障碍的治疗。然而,在实现这一目标的道路上仍然存在重大障碍。在这里,我们强调了研究早期人类发展的技术挑战,并提出了克服其中一些限制的方法和手段。