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p53是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子,通过阻止DNA突变或受损的细胞分裂,并通过转录调控向细胞发出凋亡信号,从而调节细胞分裂,防止肿瘤形成。
它激活多种转录靶点以应对细胞应激或DNA损伤。p53可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡(Bieging等人,2014年).
细胞周期阻滞p53可以通过多种方式抑制细胞周期的进展。一种方法是通过上调p21表达。p21蛋白将结合细胞周期蛋白E/Cdk2和细胞周期蛋白D/Cdk4,导致细胞周期G1期阻滞(Wade-Harper等人,1993年). p53还可以通过与其他p53靶基因(如14-3-3σ(Martín-Caballero等人,2001年)和cdc25C(Clair等人,2004年).
DNA修复p53通过停止细胞周期以允许修复机制运行和直接通过激活修复机制在DNA修复中发挥作用(Williams等人,2016年). p53通常被称为“基因组的守护者”,因为它不断地调查基因组中的DNA损伤迹象,如双链断裂。p53也在许多不同类型的DNA修复中发挥积极作用,包括核苷酸切除修复、碱基切除修复、错配修复和非同源末端连接(Williams等人,2016年).
p53基因突变与癌症TP53(编码p53的基因)是人类癌症中最常见的突变基因,超过50%的肿瘤发生部分或完全功能丧失(Perri等人,2016年). p53的突变赋予肿瘤细胞一种选择性优势,使其能够避开细胞周期检查点,避免凋亡和衰老,并在正常细胞无法达到的条件下增殖(Pascual等人,2019年).
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p53蛋白是一种由393个氨基酸组成的四链四聚体。每条链都有几个域。在N末端,有两个不同的转录激活域(TADI和TADII),一个核输出信号(NES),接着是富含脯氨酸的域(PD)和DNA结合域(DBD)(Wang等人,1994年).
TADI(残基1-42)和TADII(残基43-62)对p53调控至关重要,因为它们为转录机制和负调控因子MDM2提供了结合位点。DBD(残基102-292)对p53的转录活性至关重要。它包含p53中5个保守框中的4个。OD(残基323–356)允许p53形成四聚体,该四聚体被组织为二聚体的二聚体(Khoury等人,2011年).
在C末端,有一个齐聚结构域(OD)、三个核定位信号(NLS)、第二个NES和一个富含赖氨酸的调节结构域(RD)。三个NLS簇通过与特定受体结合来调节蛋白质的核位置,从而允许p53选择性通过核孔复合体。
C末端NES是一个高度保守的区域,已被证明对p53的核输出至关重要。NLS和NES区域都是p53核-细胞溶质穿梭调节p53转录功能所必需的(Inoue等人,2002年).
小鼠双分2(MDM2)是一种E3泛素连接酶,负责野生型细胞中p53的降解。p53还诱导MDM2的表达,形成p53/MDM2反馈回路。约17%的肿瘤出现平方米基因扩增导致水平和p53降低,从而导致患者诊断预后不良。这使得MDM2-p53相互作用成为癌症治疗的关键靶点(Nag等人,2013年).
MDM2研究工具:
当细胞面临压力时,p53泛素化受到抑制,p53积聚在细胞核中,在细胞核中通过磷酸化和乙酰化等翻译后修饰被激活和稳定(Dai等人,2010年).
在这里,我们关注一些翻译后修饰(磷酸化和乙酰化)及其在p53应激反应中的作用。
p53磷酸化p53的磷酸化在细胞应激反应中迅速发生。p53含有多个丝氨酸和苏氨酸残基,作为蛋白激酶的磷酸化位点(Dai等人,2010年).这些激酶包括ATM/ATR、Chk1/Chk2、CK1、CK2、PKC、CDK1/2、DNA-PK、HIPK2、ERK2、p38和JNK。
p53磷酸化研究工具:
p53乙酰化p53被p300/CBP和p300/CBP相关因子(PCAF)特异性乙酰化,以响应γ射线和紫外线,TIP60和hMOF对DNA损伤的响应。p53乙酰化增加p53 DNA结合,有助于招募共激活剂,并通过MDM2抑制其泛素化来稳定p53(Dai等人,2010年).
研究p53乙酰化的工具:
用我们的综合抗体采样器检测全面的p53修饰,以及总的和突变的p53。该组含有重组单克隆抗体,具有精确的特异性和极低的批间变异。
该组抗体(ab219089)包括以下内容:
未修饰的p53小鼠单克隆[DO-1](ab1101)
重组兔单克隆抗突变p53[Y5](ab32049)
重组兔单克隆抗p53(磷酸化S20)[EPR2156(2)](ab157454)磷酸化p53
重组兔抗p53单克隆抗体(磷酸化S46)[EP42Y](ab76242)
重组兔抗p53单克隆抗体(磷酸化S392)[EP155Y](ab33889)
重组兔抗p53单克隆抗体(乙酰基K382)[EPR358(2)](ab75754)
Bieging,K.T.、Mello,S.S.和Attardi,L.D.(2014)。解开p53介导的肿瘤抑制机制。《自然评论癌症》,14(5),359-370。
Clair,S.S.、Giono,L.、Varmeh-Ziaie,S.、Resnick-Silverman,L.,Liu,W.J.、Padi,A.…Manfredi,J.J.(2004)。DNA损伤诱导的Cdc25C下调是由p53通过两个独立的机制介导的:一个是直接与Cdc25C启动子结合。分子细胞,16(5),725-736。
Dai,C.,&Gu,W.(2010)。P53翻译后修饰:在肿瘤发生中失去调控。分子医学趋势,16(11),528-536。
Inoue,T.、Stuart,J.、Leno,R.和Maki,C.G.(2002年)。核进出口信号控制p53相关蛋白p73。生物化学杂志,277(17),15053–15060。
Khoury,M.P.和Bourdon,J.C.(2011年)。P53亚型:细胞内微处理器?基因与癌症,2(4),453-465。
Martín-Caballero,J.、Flores,J.M.、García-Palencia,P.和Serrano,M.(2001)。p21 Waf1/Cip1缺陷小鼠的肿瘤敏感性1。癌症研究,616234–6238。
Nag,S.、Qin,J.、Srivenugopal,K.S.、Wang,M.和Zhang,R.(2013)。重新审视MDM2-p53通路。生物医学研究杂志,27(4),254–271。
Pascual,M.、Mena-Varas,M.,Robles,E.F.、Garcia-Barchino,M.J.、Panizo,C.、Hervas-Stubbs,S.、…Roa,S.(2019年)。PD-1/PD-L1免疫检查点和p53缺失促进活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤的肿瘤进展。《血液》(第133卷)。
Perri,F.、Pisconti,S.和Vittoria Scarpati,G.Della。(2016). P53突变与癌症:紧密联系。转化医学年鉴,4(24),2-5。
Wade Harper,J.、Adami,G.R.、Wei,N.、Keyomarsi,K.和Elledge,S.J.(1993年)。p21 Cdk相互作用蛋白Cip1是G1细胞周期素依赖性激酶的有效抑制剂。细胞,75(4),805–816
Wang,P.,Reed,M.,Wang,Y.,Mayr,G.,Stenger,J.E.,Anderson,M.E.,…Tegtmeyer,P.(1994)。P53结构域:结构、齐聚和转化。分子与细胞生物学,14(8),5182–5191。
Williams,A.B.和Schumacher,B.(2016)。DNA损伤修复过程中的p53。《冷泉港医学展望》,6(5),1-16