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多肽药物的脂质化是延长半衰期的一种策略,可以让患者每天注射一次,甚至更少注射。半衰期延长是由于自我结合和与人血清白蛋白(白蛋白)的结合。用小角X射线散射(SAXS)和动态光散射(DLS)研究了两种胰岛素类似物胰岛素二肽和胰岛素二肽在酚类缓冲液中的自结合和与白蛋白的结合。Detemir表现出浓度依赖性的自结合,在六聚体、二聚体、三聚体和较大物种之间达到平衡,而degludec表现为与浓度无关的二聚体。二聚体的溶液结构为弯曲形状。使用DLS研究了与白蛋白结合的化学计量比。对于白蛋白-德特米尔,摩尔化学计量比确定为1:6(白蛋白:德特米尔比),而对于白蛋白-德格鲁德克,摩尔化学计算比在1:6到1:12(白蛋白:德格鲁德克比)之间。分批SAXS测量1:6白蛋白:detemir浓度系列显示了络合物形成的浓度依赖性。这些数据允许对白蛋白和二乙氨基六聚体之间的复合物以及由两个白蛋白结合到二乙氨基二聚体两端的复合物进行建模。结合SAXS的尺寸排除色谱测量结果显示,脱氟二六聚体与白蛋白之间存在络合物。基于这些结果,提出了白蛋白-去杂胺和白蛋白-脱杂胺混合物的平衡。

支持信息

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可移植文档格式(PDF)文件https://doi.org/10.1107/S2059798318017552/jc5021sup1.pdf
从头建模结果,补充表和图。


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