与精神分裂症相关的II组代谢型谷氨酸受体3（mGlu3，GRM3）亚型与典型的mGlu2相互作用并减少配体结合

精神疾病的遗传因素已经明确确立，全基因组关联研究现在提供了风险基因和与风险相关的遗传变异的位置。然而，这些基因和变异导致精神疾病的机制大多尚不明确。这在一定程度上是因为非同义蛋白编码的改变不能解释大多数与复杂遗传性状相关的变异。基于此，预测这些变体正在引起基因表达变化，包括选择性剪接的变化。影响选择性剪接的遗传改变已被确定为孟德尔病的危险因素；然而，目前关于选择性剪接在复杂性状中的作用的研究很少。这部分源于难以预测剪接中遗传变异的作用。典型剪接位点序列、剪接连接附近的核苷酸、外显子和内含子剪接调控序列的改变会影响剪接位点的选择。最近的研究已经确定了脑组织中选择性剪接转录物的全局变化，其中一些变化与剪接反式因子水平的改变有关。疾病相关变异体也被发现影响顺式剪接调控序列并改变选择性剪接转录物的比率。本文综述了这些发现，以及目前可用于研究精神疾病中替代剪接的数据集和资源。识别和理解导致选择性剪接的风险变体对于理解风险机制以及为新的治疗方案铺平道路至关重要。

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亚型3代谢型谷氨酸受体（mGlu3R）具有广泛的神经保护作用。我们之前证明，星形胶质细胞中的mGlu3R激活通过刺激神经营养素释放和Aβ摄取来保护海马神经元免受Aβ神经毒性。在人脑中发现mGlu3R的选择性剪接变体。最常见的变体mGlu3Δ4缺少编码跨膜结构域的外显子4，并且可以抑制配体与mGlu3R的结合。到目前为止，它在神经退行性疾病中的作用和在中枢神经系统细胞中的内源性表达都没有得到解决。本文首次描述了临床前小鼠模型PDAPP‐J20中mGlu3Δ4海马表达改变与阿尔茨海默病（AD）之间的关系，以及mGlu4Δ4对星形胶质细胞的有害作用。通过蛋白质印迹评估，PDAPP-J20小鼠的海马mGlu3R水平随着年龄的增长而逐渐降低。相反，在非转基因小鼠中，随着年龄的增长，mGlu3Δ4水平急剧增加，但在5个月大的PDAPP-J20衍生海马中，在大量老年斑块沉积之前，mGluΔ4过早过度表达。此外，我们发现mGlu3Δ4主要在5个月大的PDAPP-J20小鼠中与mGlu3R共沉淀。我们进一步通过western blot显示，原代培养的星形胶质细胞和神经元表达mGlu3Δ4，其水平被Aβ降低，从而阻止Aβ对mGlu3-Δ4诱导的因果作用。然而，星形胶质细胞中mGlu3Δ4的异源表达诱导了细胞死亡，抑制了mGlu3R的表达，并阻止了mGlu 3R依赖性Aβ胶质细胞的摄取。事实上，mGlu3Δ4促进了神经元-胶质细胞共培养中的神经退行性变。这些结果提供了mGlu3Δ4在mGlu3R介导的胶质神经保护通路中的抑制作用的证据，这可能是AD发病的原因。