从批准的药物中鉴定非亲电Nrf2激活剂

核因子-红细胞样2相关因子2（NRF2）–类Kelch ECH-associated protein 1（KEAP1）调控途径在保护细胞和组织免受氧化、亲电和外源性应激中起着重要作用。通过控制500多个细胞保护基因的反式激活，NRF2转录因子与包括癌症在内的多种人类疾病的生理病理学有关。在这方面，越来越多的证据表明，NRF2可以作为一把双刃剑，根据其激活的特定生物背景，能够调节肿瘤抑制或致癌功能。因此，更好地理解控制NRF2功能的机制及其激活的最合适背景是基于NRF2调节制定有效治疗策略的先决条件。原则上，NRF2的受控激活可能通过清除活性氧物种（ROS）和通过减少DNA损伤来防止基因组不稳定，从而降低正常细胞中癌症发生和发展的风险。然而，与此相反，具有NRF2信号组成性或长时间激活的已转化细胞可能是一个主要的临床障碍，并表现出以治疗耐药性和不良预后为特征的侵袭性表型，需要使用NRF2抑制剂。在这篇综述中，我们将重点关注NRF2-KEAP1通路在促进和抑制癌症中的双重作用，描述其激活机制以及基于NRF2上下文特异性调节的潜在治疗策略。

（1） 背景：人们越来越了解十字花科蔬菜对健康的潜在益处。尤其是在西兰花中发现的萝卜硫烷（SFN）及其代谢物萝卜硫素-谷胱甘肽（SFN-GSH）、萝卜硫素半胱氨酸（SFN-Cys）、萝卜硫素-半胱氨酸甘氨酸（SFN-CG）和萝卜硫肽-N-乙酰半胱氨酸。莱菔硫烷作为治疗性抗氧化剂的临床研究需要一个灵敏、高通量的过程来定量测定莱菔磺烷及其代谢物；（2） 方法：我们在食用富含萝卜硫烷的商业花椰菜提取物补充剂之前和之后8小时从健康志愿者处采集血浆样本。建立了一种快速、灵敏的液相色谱-质谱法（LC-MS）测定人血浆中莱菔硫烷及其代谢物的方法；（3） 结果：对于SFN-GSH、SFN-CG、SFN-Cys和SFN-NAC，LC-MS分析方法在3.9 nM到1000 nM的浓度范围内得到验证，而对于SFN，在人体血浆中的浓度在7.8 nM和1000 nM之间得到验证。该方法显示出良好的准确度（1.85%–14.8%偏差）和再现性（低于9.53%RSD），包括低浓度3.9 nM和7.8 nM。使用外部标准校准实现了四种SFN代谢物的定量，在SFN定量中，使用SFN-d8内部标准化。所报道的方法可以准确定量血浆中低浓度莱菔硫烷及其代谢物；（4） 结论：我们建立了一种时间和成本高效的方法来测量人血浆中莱菔硫烷及其代谢物，适合高通量应用于临床试验。

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