A transcriptionally active estrogen receptor mutant is a novel type of dominant negative inhibitor of estrogen action

doi:10.1210/mend.10.12.8961262

.1996年12月；10（12）：1519-26。

doi:10.1210/mend.10.12.8961262。

转录活性雌激素受体突变体是一种新型的显性负性雌激素抑制因子

E M麦金纳尼¹, B A增量, D J夏皮罗, B S Katzenellenbogen公司

附属公司

PMID： 8961262
内政部： 10.1210/mend.10.12.8961262

转录活性雌激素受体突变体是一种新型的显性负性雌激素抑制因子

E M麦金纳尼等。分子内分泌学. 1996年12月.

.1996年12月；10(12):1519-26.

doi:10.1210/mend.10.12.8961262。

作者

E M麦金纳尼¹, B A增量, D J夏皮罗, B S Katzenellenbogen公司

附属

¹伊利诺伊大学和美国乌尔班纳医学院分子与综合生理学系，邮编61801。

PMID： 8961262
内政部： 10.1210/mend.10.12.8961262

摘要

我们对人类雌激素受体（ER）突变体V364E进行了表征，该突变体在其激素结合域中具有单一氨基酸取代。这种ER突变体在雌二醇（10（-8）M E2）饱和水平下是完全活性的，甚至是超活性的，但有能力作为野生型ER的强显性阴性抑制剂。在使用ER-阴性中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和两种不同的雌激素反应元件（ERE）的瞬时转染试验中-含有启动子报告基因的V364E经10（-8）M E2处理后，在这两种启动子环境下分别表现出约250%和100%的野生型ER活性。尽管V364E在细胞中单独存在时活性很高，但V364E和野生型ER的共同表达导致整体ER介导的转录活性显著降低。在V364E更具抑制性的TATA启动子上，在突变型ER表达载体与野生型ER表达质粒的1:1比例下，雌激素刺激活性降低约50%，在10:1比例下，75%的ER活性被抑制。V364E的表达水平低于野生型ER，对E2的亲和力比野生型ER低约40倍。在启动子干扰分析中，V364E表现出与ERE结合对E2的严格依赖性。令人惊讶的是，即使V364E不能与ERE DNA结合（即在低E2浓度下或通过其DNA-结合域的突变），该突变仍然保持完全显性负活性。因此，当突变体和野生型内质网同时存在于细胞中时，这种高活性内质网突变体能够抑制内质网介导的转录，即使没有DNA结合。由于对ERE结合的竞争和非活性异二聚体的形成不能完全解释V364E的主要负活性，因此很可能与ER-介导转录中重要的蛋白质的相互作用改变在V364E抑制转录中起关键作用。V364E的特性和可能的作用机制将其与其他先前描述的显性阴性抑制剂区分开来，在这些显性阴性抑制剂中，转录不活跃受体对顺式作用DNA元素的竞争在产生的显性阴性表型中起着重要作用。

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