A reference map of the human binary protein interactome

doi:10.1038/s41586-020-2188-x

.2020年4月；580(7803):402-408.

doi:10.1038/s41586-020-2188-x。 Epub 2020年4月8日。

人类二元蛋白相互作用组参考图

卡贾·勒克^#^1 2 三, 大觉金^#^1 4 5 6, 卢克·兰伯恩^#^1 2 三, 科尔斯汀·斯皮罗恩^#^1 2 三, 布里奇特·贝格^1 2 三, 《文亭边》^1 2 三, 鲁斯·布里纳尔^1 2 三, 蒂齐亚娜·卡瓦雷利^1 2 三, Francisco J Campos-Laborie公司^7 8, 伯努瓦·查洛托^1 2 三, Dongsic Choi公司⁹, 阿蒂娜·G·科特^1 4 5 6, 米甘·戴利^1 2 三, 史蒂文·迪姆林¹⁰, 艾丽斯·德斯布勒^{1 2 三 11}, Amélie Dricot公司^1 2 三, Marinella Gebbia公司^1 4 5 6, 马德琳·F·哈迪^1 2 三, 尼什卡·基肖尔^1 4 5 6, 詹妮弗·克纳普^1 4 5 6, István A Kovács公司^1 12 13, 伊尔玛·莱蒙斯^14 15, Miles W Mee距离^4 5 16, 约瑟夫·梅勒^{1 4 5 6 17}, 卡尔·波利斯^1 2 三, 卡尔斯·彭斯¹⁸, 亚伦·D·理查森^1 2 三, 萨迪·施拉巴赫^1 2 三, 布里奇特·提金^1 2 三, 阿努帕马·雅达夫^1 2 三, 玛丽亚娜·巴伯^1 4 5 6, 达维特·巴尔查^1 2 三, 奥马尔·巴沙^19 20, 克里斯蒂安·鲍曼-科林^2 三, 苏富钦²¹, 宋刚才^1 2 三, 克劳迪娅·科拉贝拉^22 23, 乔治·科平^{1 2 三 11}, 卡桑德拉·达马塔¹⁰, 大卫·德·里德^1 2 三, 斯特菲·德鲁克^14 15, Miquel Duran-Frigola公司¹⁸, 哈南·恩纳伊达乌伊（Hanane Ennajdaoui）^1 4 5 6, 弗洛里安·戈贝尔斯^4 5 16, 莉安娜·戈林^2 三, 安贾利·戈帕尔^1 4 5 6, 加扎尔·哈达德^1 4 5 6, Elodie Hatchi公司^2 三, 穆罕默德·赫尔米^4 5 16, 伊夫·雅各布^24 25, 约塞夫·卡萨^1 2 三, 塞雷娜·兰迪尼^2 三, 李柔嘉^1 4 5 6, 娜塔莎·范·利肖特^1 4 5 6, 安德鲁·麦克威廉姆斯^1 2 三, 迪伦·马基^1 2 三, 约瑟夫·保尔森^26 27 28, 苏查珊·兰加拉扬^1 2 三, 约翰·拉萨拉^1 2 三, 阿希亚德·雷翰^1 4 5 6, 托马斯·罗兰^1 2 三, 阿德里亚娜·桑·米格尔^1 2 三, 云深^1 2 三, Dayag Sheykhkarimli公司^1 4 5 6, 格洛丽亚·谢因克曼^1 2 三, 埃亚尔·西蒙诺夫斯基^19 20, 穆拉特·塔什安^{1 4 5 6 16}, 亚历山大·特杰达^1 2 三, 文森特·特罗佩佩¹⁰, Jean-Claude Twizere牛仔裤¹¹, 杨旺（Yang Wang）^1 2 三, 罗伯特·J·威瑟利特⁴, Jochen Weile公司^{1 4 5 6 16}, 于霞^1 29, 杨新平^1 2 三, Esti Yeger-Lotem公司^19 20, 全忠^{1 2 三 30}, 帕特里克·阿洛伊^18 31, 加里·德·巴德^4 5 16, 哈维尔·德·拉斯·里瓦斯^7 8, 苏珊娜·高德特^1 2 三, 童浩^1 2 三, Janusz Rak公司⁹, Jan Tavernier公司^14 15, 大卫·E·希尔^32 33 34, 马克维达尔^35 36, 弗雷德里克·P·罗斯^{37 38 39 40 41 42}, 迈克尔·卡尔德伍德^43 44 45

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。
^三美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系。
⁴加拿大安大略省多伦多市多伦多大学唐纳利中心。
⁵加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学系。
⁶加拿大安大略省多伦多市西奈卫生系统Lunenfeld-Tanenbaum研究所（LTRI）。
⁷癌症研究中心（CiC-IBMCC、CSIC/USAL）、西班牙萨拉曼卡市Científicas高级研究委员会（CSIC）和萨拉曼卡大学。
⁸西班牙萨拉曼卡萨拉曼卡生物医学研究所（IBSAL）。
⁹加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学健康中心研究所（RI-MUHC）。
¹⁰加拿大安大略省多伦多市多伦多大学细胞与系统生物学系。
¹¹疾病分子生物学，比利时列日列日大学跨学科应用群（GIGA）和病毒相互作用实验室。
¹²美国马萨诸塞州波士顿东北大学网络科学研究所。
¹³匈牙利布达佩斯固体物理和光学研究所维格纳物理研究中心。
¹⁴比利时根特Vlaams Instituut voor Biotechnologie（VIB）医学生物技术中心。
¹⁵比利时根特大学医学与健康科学学院生物分子医学系细胞因子受体实验室（CRL）。
¹⁶加拿大安大略省多伦多市多伦多大学计算机科学系。
¹⁷seqWell，美国马萨诸塞州贝弗利。
¹⁸巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona），巴塞罗那科学技术研究所，西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那。
¹⁹以色列Beer-Sheva内盖夫Ben-Gurion大学健康科学学院临床生物化学和药理学系。
²⁰内盖夫国家生物技术研究所（NIBN），内盖夫Ben-Gurion大学，Beer-Sheva，以色列。
²¹英国剑桥大学剑桥研究所（CRUK），英国剑桥大学。
²²意大利佩鲁贾佩鲁贾大学药物科学系。
²³意大利佩鲁贾多哥-罗萨蒂博物馆（IZSUM）。
²⁴法国巴黎国立科学研究中心（CNRS）巴斯德研究所（UMR3569）病毒学研究部（Départitement de Virologie），盖内蒂克病毒研究所（GMVR）。
²⁵法国巴黎迪德罗巴黎大学。
²⁶美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所生物统计学和计算生物学系。
²⁷美国马萨诸塞州波士顿哈佛公共卫生学院生物统计学系。
²⁸生物统计部，产品开发，Genentech Inc.，南旧金山，加利福尼亚州，美国。
²⁹加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学生物工程系。
³⁰美国俄亥俄州代顿市赖特州立大学生物科学系。
³¹西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那市加泰罗那研究所（ICREA）。
³²美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。david_hill@dfci.harvard.edu。
³³美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。david_hill@dfci.harvard.edu。
³⁴美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系。david_hill@dfci.harvard.edu。
³⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。marc_vidal@dfci.harvard.edu。
³⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。marc_vidal@dfci.harvard.edu。
³⁷美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。fritz.roth@utoronto.ca。
³⁸加拿大安大略省多伦多市多伦多大学唐纳利中心。fritz.roth@utoronto.ca。
³⁹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学系。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴⁰加拿大安大略省多伦多市西奈卫生系统Lunenfeld-Tanenbaum研究所（LTRI）。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴¹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学计算机科学系。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴²加拿大高级研究所（CIFAR），加拿大安大略省多伦多市。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴³美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。michael_calderwood@dfci.harvard.edu。
⁴⁴美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。michael_calderwood@dfci.harvard.edu。
⁴⁵美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系。michael_calderwood@dfci.harvard.edu。

^#贡献均等。

PMID： 32296183
预防性维修识别码：项目管理委员会7169983
内政部： 10.1038/s41586-020-2188-x

人类二元蛋白相互作用组参考图

卡贾·勒克等。自然. 2020年4月.

.2020年4月；580(7803):402-408.

doi:10.1038/s41586-020-2188-x。 Epub 2020年4月8日。

作者

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。
²美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。
^三美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系。
⁴加拿大安大略省多伦多市多伦多大学唐纳利中心。
⁵加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学系。
⁶加拿大安大略省多伦多市西奈卫生系统Lunenfeld-Tanenbaum研究所（LTRI）。
⁷癌症研究中心（CiC-IBMCC、CSIC/USAL）、西班牙萨拉曼卡市Científicas高级研究委员会（CSIC）和萨拉曼卡大学。
⁸西班牙萨拉曼卡萨拉曼卡生物医学研究所（IBSAL）。
⁹加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学健康中心研究所（RI-MUHC）。
¹⁰加拿大安大略省多伦多市多伦多大学细胞与系统生物学系。
¹¹疾病分子生物学，比利时列日列日大学跨学科应用群（GIGA）和病毒相互作用实验室。
¹²美国马萨诸塞州波士顿东北大学网络科学研究所。
¹³匈牙利布达佩斯固体物理和光学研究所维格纳物理研究中心。
¹⁴比利时根特Vlaams Instituut voor Biotechnologie（VIB）医学生物技术中心。
¹⁵比利时根特大学医学与健康科学学院生物分子医学系细胞因子受体实验室（CRL）。
¹⁶加拿大安大略省多伦多市多伦多大学计算机科学系。
¹⁷seqWell，美国马萨诸塞州贝弗利。
¹⁸巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona），巴塞罗那科学技术研究所，西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那。
¹⁹以色列Beer-Sheva内盖夫Ben-Gurion大学健康科学学院临床生物化学和药理学系。
²⁰内盖夫国家生物技术研究所（NIBN），内盖夫Ben-Gurion大学，Beer-Sheva，以色列。
²¹英国剑桥大学剑桥研究所（CRUK），英国剑桥大学。
²²意大利佩鲁贾佩鲁贾大学药物科学系。
²³意大利佩鲁贾多哥-罗萨蒂博物馆（IZSUM）。
²⁴法国巴黎国立科学研究中心（CNRS）巴斯德研究所（UMR3569）病毒学研究部（Départitement de Virologie），盖内蒂克病毒研究所（GMVR）。
²⁵法国巴黎迪德罗巴黎大学。
²⁶美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所生物统计学和计算生物学系。
²⁷美国马萨诸塞州波士顿哈佛公共卫生学院生物统计学系。
²⁸生物统计部，产品开发，Genentech Inc.，南旧金山，加利福尼亚州，美国。
²⁹加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学生物工程系。
³⁰美国俄亥俄州代顿市赖特州立大学生物科学系。
³¹西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那市加泰罗那研究所（ICREA）。
³²美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。david_hill@dfci.harvard.edu。
³³美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。david_hill@dfci.harvard.edu。
³⁴美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系。david_hill@dfci.harvard.edu。
³⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。marc_vidal@dfci.harvard.edu。
³⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。marc_vidal@dfci.harvard.edu。
³⁷美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。fritz.roth@utoronto.ca。
³⁸加拿大安大略省多伦多市多伦多大学唐纳利中心。fritz.roth@utoronto.ca。
³⁹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学分子遗传学系。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴⁰加拿大安大略省多伦多市西奈卫生系统Lunenfeld-Tanenbaum研究所（LTRI）。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴¹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学计算机科学系。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴²加拿大高级研究所（CIFAR），加拿大安大略省多伦多市。fritz.roth@utoronto.ca。
⁴³美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所癌症系统生物学中心（CCSB）。michael_calderwood@dfci.harvard.edu。
⁴⁴美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院布拉瓦尼克研究所遗传学系。michael_calderwood@dfci.harvard.edu。
⁴⁵美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系。michael_calderwood@dfci.harvard.edu。

^#贡献均等。

PMID： 32296183
预防性维修识别码：项目管理委员会7169983
内政部： 10.1038/s41586-020-2188-x

摘要

对细胞组织和基因组功能的全球洞察需要全面了解介导基因型-表型关系的相互作用组网络^1,2在这里，我们提出了一个人类二元蛋白质相互作用的“全部”参考相互作用图，或“HuRI”。HuRI有大约53000个蛋白质-蛋白质相互作用，这种相互作用的数量大约是小规模研究中高质量策划的相互作用的四倍。HuRI与基因组的整合^三，转录组⁴和蛋白质组⁵数据可以在大多数生理或病理细胞环境中研究细胞功能。我们证明了HuRI在识别蛋白质-蛋白质相互作用的特定亚细胞作用中的实用性。推断的组织特异性网络揭示了细胞上下文特异性功能形成的一般原理，并阐明了孟德尔病组织特异性表型的潜在分子机制。HuRI是一个系统的蛋白质组参考，将基因组变异与表型结果联系起来。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争性利益J.C.M.是seqWell，Inc的创始人兼首席执行官；F.P.R.和M.V.是seqWell，Inc.的股东和科学顾问。

数字

**扩展数据图1|。HuRI的Y2H测定开发和验证。**
一hORFeome v9.1和GTEx、FANTOM和HPA转录组项目中的蛋白质编码基因数量。hORFeome v9.1中的基因数量与三项综合个人转录组测序研究中发现的表达基因数量相同，包括94%的基因，这些基因都有可靠的表达证据。b条hORFeome v9.1和转录组交叉点之间的重叠一.c（c）Y2H分析版本对PRSv1和RRSv1对的单独和联合回收(n个= 252, 270).d日，彩色方块显示Y2H分析版本在PRSv1（左）和RRSv1中检测到的蛋白质对。**e（电子）**，在MAPPIT中，每个Y2H分析版本的2k-x2k基因测试空间的筛选中Lit-BM和PPI的回收率。**（f）**，与Y2H分析版本1的九个筛选相比，在测试空间中对每个Y2H检测版本执行三个筛选的累计PPI计数。克,小时，MAPPIT和GPCA从Space III的屏幕中回收Lit BM和PPIs，当以1%的RRS率通过屏幕分离时(克)或跨越一系列阈值(小时). 所有误差条，inc（c）,**e（电子）**,克，为68.3%贝叶斯置信区间，阴影误差带小时是比例的标准误差n个=每类测试成功的101对至395对。我，HuRI中的蛋白质数量，用每个额外的屏幕检测。

**扩展数据图2|。文献整理PPI数据集的定义。**
一，根据检测方法和实验证据的数量，将文献整理的PPI分类为不同的子集。**b至e**，Y2H中不同类别的文学成对测试结果(b条,d日)和MAPPIT(**c（c）**,**e（电子）**)其中，这些对被进一步分为HT高吞吐量和LT低吞吐量子集(b条,**c（c）**). BM：二进制倍数；BS：二进制单态；注：非二进制。协议双方：n个=191–471个成功测试每个类别的PPI。

**扩展数据图3|。立体性和相互作用强度有助于PPI的检测能力。**
一,b条，N或C末端<10º的PPI分数(一)或20Å(b条)连接到PPI接口，对于HuRI中和HuRI之外具有已知结构的PPI(n个=37–1891 PPI）。误差线是比例的标准误差。绑定到RNF115的UBE2D3的结构说明了仅由Y2H分析版本3（PDB代码：5ulh）发现的PPI的示例。**c（c）**、HuRI和Lit-BM PPI的MAPPIT恢复率，HuRI中也检测到了每对PPI的屏幕数。误差条为68.3%的贝叶斯置信区间(n个=22–793个PPI在每个类别中成功测试）。d日在HuRI中也检测到Lit-BM PPI的MAPPIT回收率，因为每个PPI的实验证据数量增加。误差线为68.3%贝叶斯置信区间(n个=每个类别中成功测试了24–61个PPI）。**e（电子）**-**（f）**，交互界面面积分布(**e（电子）**)或原子接触数(**（f）**)通过检测到PPI的HuRI屏幕数量，箱线图显示中值、四分位范围（IQR）和1.5×IQR（带离群值），n个=1004 PPI。克，HuRI（紫色）和BioPlex（橙色）中检测到的内含物复合物相互作用示例。连接同一复合物蛋白质的蛋白质复合体蛋白质之间的HuRI PPI分数，由单个和多个屏幕中的PPI分裂（深紫色）。误差线是比例的标准误差，n个=1042和775 PPI。小时，在HuRI中检测到的每个PPI的筛选数量，按Y2H分析版本划分。我，检测到HuRI中每个PPI的Y2H测定版本的数量。j个，估计总二元蛋白相互作用组的大小和HuRI覆盖的分数，作为每个基因的最小发表次数和Lit-BM参考的最小证据数量的函数。误差带为68.3%贝叶斯置信区间，n个≥170升BM PPI。

**扩展数据图4|。HuRI为复合物中的蛋白质提供直接接触信息。**
如BioPlex（橙色）或HuRI（紫色）中发现的CORUM蛋白质复合物，显示复合物内PPI。HuRI PPI进一步区分为单个（浅紫色）或多个屏幕（深紫色）中的PPI。

**扩展数据图5|。HuRI的拓扑和功能意义。**
一，HuRI中具有高相互作用轮廓相似性以及高（左）和低序列一致性（右）的蛋白质对示例。b条、HuRI和100个随机网络中增加Jaccard相似性截止值的蛋白质对数，箱线图显示中位数、四分位范围（IQR）和1.5×IQR（带离群值）。PSN：轮廓相似性网络。**c（c）**在序列一致性增加的阈值上，HuRI中成对蛋白质的Jaccard相似性总和在随机网络上的富集。误差条是95%的置信区间，中心是相对于随机网络的平均值。d日在Jaccard相似性截止值增加时，也属于HuRI中PPI的PSN边缘的分数，由不涉及、一个或两个自交蛋白（SIP）的PPI分裂。误差线是比例的标准误差。**e（电子）**,**（f）**，在增加共表达时，HuRI PPI或PSN对的PPI计数（左）或Jaccard相似性之和（右）分别在随机网络上的富集(**e（电子）**)和共同健身(**（f）**)切断。误差条为95%置信区间，中心相对于随机网络的平均值。克，HuRI中的功能模块（顶部）及其PSN（底部），带有功能注释。小时，PPI计数的热图，按出版物数量排序，用于我们之前的人类交互组图和Lit-BM我,j个，具有至少一个PPI的基因片段，用于生物医学相关基因。HuRI和Lit-BM PPI在蛋白质之间的热图计数，按出版物数量排序，仅限于涉及相应基因集基因的PPI。k个，变量之间的关系示意图：观察到的PPI程度、丰度、研究偏差和致死率。我，相关矩阵。LoF：功能丧失。PPI数据集是指它们的网络度。米各种PPI网络的学位分布。n个，不同网络度和基因属性之间相关性显著性的实证测定。HuRI-2s=至少在两个屏幕中找到的HuRI子集(n个=13441–53704 PPI/网络）。

**扩展数据图6|。不完整的蛋白质定位注释可能是HuRI中相互作用的蛋白质明显缺乏共同定位的基础。**
一，不同亚细胞区室中蛋白质的比值比和PPI数据集。n个=每隔室125–3941个蛋白质，双尾Fisher精确测试。b条，HuRI的子网络涉及细胞外囊泡（EV）蛋白。显示了高等级蛋白质的名称。**c（c）**，与随机网络的分布相比，EV蛋白之间HuRI中PPI的数量（灰色）。d日野生型（WT）和三个敲除（KO）细胞系（#7-#9）中SDCBP（左面板）和ACTB（加载控制，右面板）的Western Blot，在两个独立实验室重复两次。显示全扫描图像，由ChemiDoc MP成像仪（加州Hercules Bio-Rad）获得。细胞系#8用于EV蛋白质组学。**e（电子）**，SDCBP KO细胞系中EV丰度显著降低的蛋白质组分，由HuRI中确定的与SDCBP相互作用和不相互作用的蛋白质分裂。误差条是比例的标准误差(n个=6个相互作用体，638个非相互作用体*第页=0.042，单尾经验检验）。**（f）**，图解说明如果共同定位注释不完整，来自两个不同腔室的蛋白质之间的HuRI PPI数量应与两个腔室对的富集重叠相关。克散点图显示，对于每对亚细胞隔室，优势比量化了位于两个隔室的蛋白质的富集与位于任一隔室的蛋白之间PPI密度的富集。点的大小根据x轴变量的标准误差进行缩放。显示了回归线和95%置信区间。小时，的回归斜率的z分数克与随机网络相比。

**扩展数据图7|。组织特异性表达数据调查。**
一，在GTEx组织面板（左）中显示不同水平的组织特异性（TiP）表达的基因示例，箱线图显示中位数、四分位范围（IQR）和1.5×IQR（带离群值），n个=每个组织90–779个样本。计算每个基因-组织对的组织优先表达和每个基因的最大TiP值的方程（中间）。显示组织间差异表达的基因数量，以增加组织间差异的表达截止值（右）。b条，每个组织的TiP基因相对数量，用于增加组织特异性表达截止值。**c-d公司**，计算每个组织的TiP值之前切除睾丸后TiP基因数量的差异（TiP值截止值=2）(**c（c）**)总的来说，可以增加组织特异性表达的截止值(d日).e（电子）、TiP基因的数量和也在一个组织中独家表达的TiP基因数量（sglTis：单个组织），以增加组织-前向表达截止值。

**扩展数据图8|。TiP蛋白和均匀表达蛋白之间的PPI可能会适应基本的细胞过程来调节细胞上下文特定功能。**
一CCSB PPI网络对TiP蛋白的覆盖，以提高组织的特异性表达水平，（阴影误差带与比例标准误差成正比，n个≥233个基因）。b条HuRI和Lit-BM的Spearman相关系数和95%置信区间(n个=6684和4971蛋白质）。**c（c）**、HuRI和Lit-BM中涉及TiP蛋白的部分，与作为TiP基因的基因组部分相比，这两个基因用于增加组织-前向表达水平。d日、HuRI中PPI的数量，涉及GTEx中的蛋白质，其中两种蛋白质在同一组织中表达，以及组织特异性子网络的平均值，其中误差栏是标准偏差。**e（电子）**TiP-TiP PPI富集试验（左）和每个组织子网络中TiP蛋白（中）之间平均最短路径的重要性，每个子网络中的TiP蛋白数量，与其他TiP蛋白相互作用，是角蛋白（KRT）或晚凝膜（LCE）蛋白家族的一部分（右）。**（f）**,克，BLUEPRINT造血细胞系的转录表达水平(**（f）**)和GTEx纸巾面板(克)预测有三个候选基因在细胞凋亡中起作用。EG=食道-胃-食道。小时，未转染细胞数量及其死亡时间的直方图（左），无（顶部）和（底部）添加TRAIL。表达OTUD6A-GFP融合的细胞的死亡时间与OTUD6A表达的死亡时间，以荧光（右）测量，无（顶部）和（底部）添加TRAIL。我，HuRI中OTUD6A和C6ORF222的细胞凋亡相关网络背景，未过滤（左）和使用结肠横向或成熟嗜酸性粒细胞转录水平过滤（右）。

**扩展数据图9|。组织特异性疾病的潜在机制。**
一，孟德尔病的数量柱状图，在许多组织中显示症状。b条，与组织特异性孟德尔病相关的因果蛋白富集试验，以与受影响组织的TiP蛋白相互作用。**c（c）**，发现与HuRI中TiP蛋白相互作用的组织特异性疾病的一致表达因果蛋白的网络邻域，表明PPI受到突变的干扰。d日，发现突变导致PPI对TiP蛋白产生干扰（虚线）或不产生干扰（实线）的致病基因分裂。**e（电子）**，脑组织中PNKP和相互作用因子的表达谱，以及致病（Glu326Lys）和良性（Pro20Ser）突变的PPI扰动模式。显示了SC-Leu-Trp（上部）或SC-Leu-Trp-His+3AT培养基（下部）上的酵母生长表型；绿色/灰色基因符号：优先/不表达。

**扩展数据图10|。与组织特异性孟德尔病相关的一致表达因果蛋白的突变扰乱了与TiP蛋白的相互作用。**
九种因果蛋白及其相互作用伙伴的表达谱和相互作用扰动谱。选择受影响的组织进行显示（顶部）。通过在SC-Leu-Trp培养基（上部）上发现酵母菌落来控制AD和DB（Gal 4 DNA结合域）质粒的存在和细胞密度。通过在SC-Leu-Trp-His+3AT培养基（较低）上斑点酵母检测PPI，其中酵母生长指示PPI。WT=野生型，红色字母=致病蛋白或等位基因，灰色基因符号=受影响组织中未表达的相互作用伙伴，灰色等位基因=无致病性，绿色基因符号=受累组织中的TiP相互作用伙伴。

**图1|。使用二进制分析面板生成参考交互组图。**
一，HuRI生成概述。b条，Y2H分析版本示意图。**c（c）**，实验验证。Lit BM：文献策划的具有多种证据的二元PPI；RRS：随机蛋白质对。误差线为68.3%贝叶斯置信区间，n个=2281383475（MAPPIT）1639382465（GPCA）。d日，PPI和蛋白质的数量，用每个额外的屏幕检测。**e（电子）**，五个PPI网络中直接接触对的分数。误差线是比例的标准误差，n个=12141011695841211 PPI。**（f）**，在CCSB和Lit BM筛查中发现的PPI数量。

**图2|。HuRI中基因之间的互补功能关系。**
一、HuRI及其剖面相似网络（PSN）对具有共享功能注释的蛋白质对的富集，显示了100个随机网络的平均值和95%的间隔。b条HuRI及其PSN中的功能模块，以及CCSB先前发布的交互组图中的功能组件。

**图3|。HuRI的无偏倚蛋白质组覆盖揭示了疾病相关基因的未知网络邻域。**
一，Y2H PPI计数热图，按出版物数量排序。b条，HuRI PPI的分数（单位：Lit-BM），用于增加每种蛋白质的最小发表次数。误差线是比例的标准误差，n个=52569–170 PPI。**c（c）**，具有至少一个PPI的基因片段，用于生物医学相关基因。d日，作为一，但仅限于涉及指定基因集基因的PPI。**e（电子）**、程度与感兴趣变量之间的相关性、技术混杂因素校正之前（顶部）和之后（底部）(n个=13441–53704 PPI/网络，双尾排列测试）。

**图4|。识别蛋白质进入细胞外囊泡的潜在招募者。**
一，测试蛋白质EV招募功能的实验设计示意图。MS：质谱法。b条WT（野生型）和SDCBP KO（敲除）中每个基因EV的蛋白质丰度。的平均值n个=3个生物复制。

**图5|。组织特异性功能主要由TiP蛋白和均匀表达蛋白之间的相互作用介导。**
一PPI网络对组织前向表达（TiP）蛋白的覆盖，以提高组织前向表现水平（阴影误差带与比例标准误差成正比，n个≥233个基因）。b条组织-参考子网络**P（P）*<0.001，TiP蛋白质相互接近的单侧经验检验(n个=19960–30217 PPI/子网）。**c（c）**，1000个随机网络中TiP蛋白在大脑亚网络中的紧密性的经验测试。d日，组织特异性疾病按致病基因的组织特异性表达水平划分。**e（电子）**，通过PPI扰动结果测试组织特异性疾病。**（f）**，脑组织中PNKP和相互作用因子的表达谱，以及致病（Glu326Lys）和良性（Pro20Ser）突变的PPI扰动模式。SC-Leu-Trp（上部）或SC-Leu-Trp-His+3AT（3-氨基-1,2,4-三唑）培养基上的酵母生长表型（下部）。绿色基因符号：优先表达。仅显示大脑中表达的交互作用物。

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