Selective increases in inter-individual variability in response to environmental enrichment in female mice

doi:10.7554/eLife.35690

.2018年10月26:7:e35690。

doi:10.7554/eLife.35690。

雌性小鼠对环境富集反应中诱导间变异性的选择性增加

附属公司

¹德国神经退行性疾病中心（DZNE），德累斯顿，德国。
²CRTD-德累斯顿再生治疗中心，德累斯顿理工大学，德国德累斯顿。

^#贡献均等。

PMID： 30362941
预防性维修识别码： PMC6203437型
内政部： 10.7554/寿命35690

雌性小鼠对环境富集反应中诱导间变异性的选择性增加

朱莉娅·科霍尔茨等。埃利夫. 2018.

.2018年10月26:7:e35690。

doi:10.7554/eLife.35690。

附属公司

¹德国神经退行性疾病中心（DZNE），德累斯顿，德国。
²CRTD-德累斯顿再生治疗中心，德累斯顿理工大学，德国德累斯顿。

^#贡献均等。

PMID： 30362941
预防性维修识别码： PMC6203437型
内政部： 10.7554/eLife.35690

摘要

个体化的一种表现形式是个体对同一环境中非共享成分的逐步差异反应。个体化在临床环境中具有实际意义，患者之间的细微差异往往决定着干预的成功，但目前还没有合适的动物模型来研究其潜在的生物学机制。在这里，我们表明丰富环境（ENR）可以作为大脑个体化的模型。我们在ENR中保存了40只等基因雌性C57BL/6JRj小鼠3个月，并将这些小鼠与同等大小的标准宿主对照动物组进行了比较，研究了平均值和方差对多种表型的影响。尽管ENR影响了多个参数并重构了它们之间的相关模式，但它只增加了个体在与大脑和行为有关的特征（成年海马神经发生、运动皮层厚度、旷野和物体探索）方面的差异，这与大脑个性的特定活动依赖性发展的假设一致。

关键词：成人神经发生；丰富的环境；行为；海马；小鼠；神经科学；塑性；方差。

PubMed免责声明

利益冲突声明

JK、SZ、AG、BM、AP、FE、CS、GK未宣布竞争利益

数字

图1。 — **图1.实验装置。**
(A类)实验大纲。在5周龄时，80只雌性小鼠被平均分为两组：一组在富集环境（ENR）中生活15周，另一组在标准鼠笼中生活相同时间，每组5只小鼠（CTRL）。为了分析海马的神经发生，小鼠在灌注前三周接受了腹腔注射BrdU。灌注前最后8天进行行为表型分析。(B类)富饶的环境围栏总面积为2.2米²由四个子隔间组成，这些隔间通过隧道连接。每个隔间都提供了食物、玩具和筑巢材料。

图2。 — **图2：环境富集不会增加总体形态的变化。**
(A类)体重的纵向测量。所示为平均值±标准偏差。(B类)身体长度和(C类)实验结束时评估脑重量。方框图和胡须图：中心线、中间线；加号，平均值；上下铰链，第一和第三四分位；晶须，最高和最低值在铰链外四分位范围的1.5倍内；点，单个数据点。星号表示在所示统计测试中，在5%阈值下有显著影响。有关统计测试的完整信息，请参阅补充文件2。CTRL，对照组；ENR，富集组。

图3。 — **图3生活在丰富环境中的小鼠在运动能力、空间探索和物体探索方面表现出不同的诱导性差异。**
(A类)行为测试的时间表。(B类)新型物体识别（NOR）任务实验中的物体放置。(C类)在两天的野外测试中，控制（CTRL，蓝色）和富集动物（ENR，黄色）在竞技场移动的总距离。(D类)在NOR试验中，每次试验期间小鼠移动的总距离。(E类)两只老鼠的代表性热图，描述了在OF竞技场的特定位置发现每只老鼠的概率。蓝色表示最低概率，红色表示最高概率。光源所在的角落标有十字（+）。(F类)OF领域中的漫游熵描述了空间探索。(**G公司**)对OF的习惯表示为试验之间漫游熵的差异。(**H（H）**)NOR测试中的目标探索。(我)区分指数，表示对新（+1）或旧（-1）对象的偏好。(J型)在旋转木马任务的单独试验中，小鼠在旋转木棒上花费的时间。方框图和晶须图，见图2。星号，在5%阈值下有显著影响。

图3——图补充1。 — **图3-图补充1.显示NOR测试期间有物体（标记为黄色）的of竞技场示例的照片。**
(A类)试验1和试验2；(B类)试验5。带有绿色胶带的标记提供了额外的空间线索。

图3——图补充2。 — **图3-补充图2.所有试验的Rotarod平均持续时间(A类)和每日会话(B类).**

图4。 — **图4：环境富集导致成年海马神经发生个体水平的发展。**
(**A、 B类**)Ki67免疫染色的代表性图像，标记对照（CTRL）和富集（ENR）小鼠的增殖细胞。(**C、天**)注射BrdU三周后，通过BrdU免疫反应鉴定新生细胞。(E类)新生神经元和星形胶质细胞的比例分别通过BrdU（绿色）与NeuN（蓝色）和S100β（红色）的共同定位来确定。图中显示了单个光学部分。箭头突出显示了一个新生的神经元。(F类)在CTRL和ENR条件下饲养的小鼠之间，增殖细胞的数量没有差异。(**G–I**)ENR小鼠新生BrdU-阳性细胞数量的平均值和方差显著较高(**G公司**)和新神经元(**H（H）**)而只增加了新的星形胶质细胞数量的差异(我). 比例尺如下：(**A–D**)100微米；（E），50微米；（E插图），10µm。方框图和晶须图，见图2。星号表示5%阈值下的显著影响。

图5。 — **图5：环境富集不会增加大脑大体形态的可变性。**
(**A–D**)用突触蛋白抗体免疫染色（棕色）和尼塞尔（紫色）复染的代表性切片图像。(**B、 D类**)使用覆盖的Cavalieri探针估计器标记对指定脑结构进行轮廓追踪的示例。(**E–G公司**)内鼻Ki67-DAB染色切片的厚度测量(E类)，扣带(F类)和运动皮层(**G公司**). (**高-低**)海马体体积分析结果(**H（H）**)，齿状回(我)锥体下苔藓纤维束（IMF；J型)锥体上苔藓纤维束（SMF；K)和门(**L（左）**). (**M–O型**)三个皮层区域的厚度：内嗅皮层（M）、扣带回皮层（N）和运动皮层（O）。比例尺为200µm in(**A-B公司**)，和500µm英寸(**C-G公司**). CTRL，控制；ENR，强化小鼠。方框图和晶须图，见图2。星号表示5%阈值下的显著影响。

图6。 — **图6环境富集不会导致代谢变异。**
(**A、 B类**)环境富集（ENR）小鼠有肾上腺(A类)和肝脏(B类)体重低于对照组（CTRL）动物的体重。(C类)住房不会影响急性皮质酮水平。(**D–F型**)ENR对血浆生物标志物的影响：胆固醇（D）、甘油三酯（E）和葡萄糖（F）。方框图和晶须图，见图2。星号表示5%阈值下的显著影响。

图7。 — **图7：环境富集导致表型之间关系的部分重组。**
热图显示了选定行为、形态和神经原性之间的斯皮尔曼等级相关系数(A类)或代谢特征(B类)在控制（CTRL，左面板）和丰富（ENR，右面板）组中。Rotarod性能总结为每只动物所有单独试验的平均数据。ENR组的表型是根据等级聚类进行排序的。显著相关性（p<0.05）用星号标记。NOR，新目标识别测试；OF，野外试验；T1-5，NOR和of试验的试验1-5；RE，漫游熵；DG，齿状回；DI，判别指数。列出rho值的源文件可在图7-源数据1（CTRL）和图7-来源数据2（ENR）中找到。

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1. Bates D，Mächler M，Bolker B，Walker S.使用lme4拟合线性混合效应模型。统计软件杂志。2015;67:1–48. doi:10.18637/jss.v067.i01。-内政部

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