α-synuclein expression from a single copy transgene increases sensitivity to stress and accelerates neuronal loss in genetic models of Parkinson's disease

doi:10.1016/j.expneurol.2018.09.001

.2018年12月：310:58-69。

doi:10.1016/j.expneuro.2018.09.001。 Epub 2018年9月5日。

在帕金森病的遗传模型中，来自单拷贝转基因的α-synuclein表达增加了对压力的敏感性并加速了神经元的丢失

杰森·库珀¹, 凯蒂·斯皮尔鲍尔¹, 梅根·M·森楚克¹, 萨拉瓦纳皮利亚·纳达拉扬², 莫妮卡·科拉亚科沃², 杰里米·范·拉姆斯东克^三

附属公司

¹美国密歇根州49503大急流城范安德尔研究所神经退行性疾病中心衰老和神经退行性病实验室。
²哈佛医学院遗传学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
^三美国密歇根州49503大急流城Van Andel研究所神经变性科学中心衰老和神经变性疾病实验室；哈佛医学院遗传学系，波士顿，马萨诸塞州02115，美国；加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学神经病学和神经外科系H3A 2B4；加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学健康中心研究所H4A 3J1代谢紊乱和并发症项目、大脑修复和综合神经科学项目。电子地址：jeremy.vanraamsdonk@mcgill.ca。

PMID： 30194957
预防性维修识别码： PMC6203651型
内政部： 2016年10月10日/j.expneuro.2018.09.001

在帕金森病的遗传模型中，来自单拷贝转基因的α-synuclein表达增加了对压力的敏感性并加速了神经元的丢失

杰森·库珀等。实验神经学. 2018年12月.

.2018年12月：310:58-69。

doi:10.1016/j.expneuro.2018.09.001。 Epub 2018年9月5日。

作者

杰森·F·库珀¹, 凯蒂·斯皮尔鲍尔¹, 梅根·M·森楚克¹, 萨拉瓦纳皮利亚·纳达拉扬², 莫妮卡·科拉亚科沃², 杰里米·范·拉姆斯东克^三

附属公司

¹美国密歇根州49503大急流城范安德尔研究所神经退行性疾病中心衰老和神经退行性病实验室。
²哈佛医学院遗传学系，美国马萨诸塞州波士顿02115。
^三美国密歇根州49503大急流城Van Andel研究所神经变性科学中心衰老和神经变性疾病实验室；哈佛医学院遗传学系，波士顿，马萨诸塞州02115，美国；加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学神经病学和神经外科系H3A 2B4；加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学健康中心研究所H4A 3J1代谢紊乱和并发症项目、大脑修复和综合神经科学项目。电子地址：jeremy.vanraamsdonk@mcgill.ca。

PMID： 30194957
预防性维修识别码： PMC6203651型
内政部： 2016年10月10日/j.expneuro.2018.09.001

摘要

帕金森氏病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，其特征是在大脑中形成含有α-突触核蛋白的蛋白质聚集体，称为路易小体。α-synuclein基因SNCA的点突变、拷贝数增加或多态性都会导致或促进PD的发展，这也表明α-synnuclein在PD发病机制中起着关键作用。除了SNCA外，越来越多的其他基因也与PD有关。虽然至少其中一些基因的突变已被证明会导致路易体的形成，但α-突触核蛋白在这些PD遗传形式中的作用仍不明确。由于秀丽隐杆线虫没有α-突触核蛋白的同源物，这种生物提供了鉴定α-突触核蛋白和其他与帕金森病有关的基因之间协同作用的机会。为此，我们生成了一个新的秀丽隐杆线虫模型，在该模型中，野生型α-突触核蛋白从单拷贝转基因中普遍表达，并检测了影响PARK2/pdr-1、PINK1/pink-1、DJ-1/djr-1.1和ATP13A2/catp-6的PD缺失突变体对表型缺陷的影响。虽然PD缺失突变体在缺乏α-突触核蛋白的情况下仅表现出轻微的表型缺陷，但野生型α-突触核蛋白的表达导致对多重应激的敏感性增加，导致多巴胺依赖性行为的缺陷，并加速多巴胺神经元的丢失。总的来说，这些结果表明，隐性功能缺失突变与α-突触核蛋白共同作用导致PD，而α-突触核蛋白降低策略可能对PD的遗传形式有效。

关键词：ATP13A2；动物模型；秀丽线虫；DJ-1；遗传学；神经变性；粉红色1；帕金；帕金森病；α-突触核蛋白。

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数字

图1。 — **图1.广泛表达的α-突触核蛋白：：RFP融合蛋白存在于多巴胺神经元中，并积聚在神经环中。**
**答：。**图示用于生成的构造*秀丽线虫*普遍表达与RFP相关的α-突触核蛋白的模型和仅表达RFP的对照菌株。这两种转基因都在普遍存在的启动子后面表达*eft-3型*.B、 C、。 *第3页：：招标书*和*Peft-3:：α-syn:RFP*蠕虫在所有组织中分别表现出RFP和α-syn:RFP的表达。*Peft-3:：α-syn:RFP*显示α-syn:RFP在神经环中积聚，而RFP对照菌株中不存在。白色箭头表示神经环。D。α-syn:RFP与多巴胺神经元中表达的GFP共定位，使用*日期-1*启动子表明α-synuclein在多巴胺神经元中表达。比例尺指示5αm。**E.公司。**定量实时RT-PCR显示α-突触核蛋白mRNA的表达水平远低于*Punc-54:：α-syn:YFP*蠕虫，从集成的多拷贝阵列中表达α-synuclein。**F、。**使用H3C抗α-突触核蛋白抗体进行的Western blotting显示，α-突触核蛋白在*Peft-3:：α-syn:RFP*蠕虫的级别远低于*Punc-54:：α-syn:YFP*蠕虫。蓝色箭头表示α-突触核蛋白带。观察到较低分子量的非特异性条带（也存在于*第3页：：招标书*控制蠕虫）。显示了每个裂解液中使用的蠕虫数量。误差条表示SEM。

图2。 — **图2：α-突触核蛋白的普遍表达导致颠簸缺陷。**
表达α-突触核蛋白的蠕虫：RFP普遍不显示寿命缺陷**（A），**胚胎后发育时间**（B），**窝数**（C），**排便率**（D）**，或爬行速度**（E） ●●●●。**然而，这些蠕虫在液体中的移动速度明显不足**（F） ●●●●。** *第3页：：招标书*蠕虫指示为RFP。*Peft-3:：α-syn:RFP*蠕虫指示为asyn:RFP。误差条表示SEM。***p<0.001。

图3。 — **图3：α-突触核蛋白的普遍表达导致多巴胺依赖性行为和树突起泡的年龄依赖性缺陷。**
表达α-突触核蛋白的蠕虫：RFP普遍不显示多巴胺神经元加速丢失**（A）**但增加了树突起泡**（B），**基础减慢的年龄依赖性缺陷**（C） ●●●●。D。** *Peft-3:：α-syn:RFP*用4mM百草枯处理后，蠕虫对氧化应激的敏感性略有增加。*第3页：：招标书*蠕虫指示为RFP。*Peft-3:：α-syn:RFP*蠕虫指示为asyn:RFP。误差线表示SEM。*p<0.05，***p<0.001。

图4。 — **图4：在帕金森病的隐性功能丧失模型中，α-突触核蛋白的普遍表达增加了对压力的敏感性。**
在4 mM百草枯平板上，全身α-突触核蛋白的表达增加了对氧化应激的敏感性**（A）**和在含有500mM NaCl的平板上的渗透胁迫**（B），**但不影响对37°C热应力的敏感性**（C） ●●●●。** *Peft-3:：α-syn:RFP*蠕虫指示为asyn:RFP。误差线表示SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图5。 — **图5.α-synuclein的普遍表达加速了多巴胺神经元的丢失*pdr-1型*和*粉红色-1*突变体。**
**答：。**普遍表达α-突触核蛋白：RFP的蠕虫并没有表现出多巴胺神经元的加速丧失。**B、 C、。**相反，α-突触核蛋白的普遍表达确实会导致多巴胺能神经变性*pdr-1型*和*粉红色-1*突变体。**D、 E.公司。**在WT背景下，全身α-突触核蛋白的表达不会增加*djr-1.1；1.2*或*第6类*蠕虫。α-突触核蛋白的表达不会降低固体琼脂平板上的爬行速度**（F），**但会降低液体的运动速度**（G），**并诱导多巴胺依赖性行为缺陷，如基础减慢所测**（H） ●●●●。** *Peft-3:：α-syn:RFP*蠕虫指示为asyn:RFP。误差线表示SEM。*p<0.05，**p<0.01。

图6。 — **图6：体壁肌肉中α-突触核蛋白的表达导致运动和聚集的年龄依赖性缺陷。**
在体壁肌肉中表达α-突触核蛋白的蠕虫：YFP显示正常寿命**（A），**正常显影时间**（B），**生育能力下降**（C），**正常排便率**（D），**随年龄变化的液体运动减少**（E），**并降低爬行速度**（F） ●●●●。**这些缺陷与α-突触核蛋白积累的年龄依赖性增加有关**（G，H）。** *Punc-54:：YFP公司*蠕虫指示为BW-YFP。*Punc-54:：α-syn:YFP*蠕虫指示为BW-asyn:YFP。误差线表示SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图7。 — **图7：体壁肌肉中α-突触核蛋白的表达增加了对多种应力的敏感性。**
在体壁肌肉中表达α-突触核蛋白：YFP的蠕虫对渗透应激的敏感性增加**（答：，**500 mM NaCl），热应力**（B，**37°C）和氧化应激**（C，**2 mM百草枯）。D。所有这些应激都会增加α-synuclein:YFP的积累。*Punc-54:：α-syn:YFP*蠕虫指示为BW-asyn:YFP。误差线表示SEM。*p<0.05，***p<0.001。

图8。 — **图8.隐性功能丧失帕金森病突变体体壁肌肉中α-突触核蛋白的表达会导致行为缺陷和对压力的敏感性增加。**
**A-C.公司。**α-突触核蛋白在体壁肌肉中的表达导致了在*pdr-1，粉红色-1*和*djr-1.1*突变体。B。α-突触核蛋白在体壁肌肉中的表达降低了*pdr-1型*和*粉红色-1*与WT相比，突变程度更大**（D），**但对排便率无影响**（E）**绿色条表示BW-asyn:YFP背景，而白色条表示野生型背景。**F、。**在体壁肌肉中表达α-突触核蛋白可显著降低*pdr-1，粉红色-1*和*djr-1.1型*突变体，但不在WT蠕虫中。最后，体壁肌肉中α-突触核蛋白的表达增加了对渗透应激的敏感性**（G，**500 mM NaCl），热应力**（H，**37°C）和氧化应激**（本人，**4 mM百草枯），与菌株背景无关。*Punc-54:：α-syn:YFP*蠕虫指示为BW-asyn:YFP。误差线表示SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

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[10] Cao SS，Gelwix CC，Caldwell KA，Caldwill GA，2005年。扭体介导的秀丽隐杆线虫多巴胺能神经元对细胞应激的保护作用。《神经科学杂志》25，3801–3812。-项目管理咨询公司-公共医学

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