Infectious disease. Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency

doi:10.1126/science.aaa1578

案例报告

.2015年4月24日；348(6233):448-53.

doi:10.1126/science.aaa1578。 Epub 2015年3月26日。

传染病。人IRF7缺乏症中危及生命的流感和干扰素扩增受损

迈克尔·乔安卡内利¹, 莎拉·X·L·黄², 普里亚·卢特拉^三, 汉娜·加纳⁴, 尤瓦尔·伊坦¹, 斯特凡诺·沃尔皮⁵, 法比安·拉法耶¹, 塞琳·特劳埃⁴, 米尔科·施莫尔克^三, 兰迪·阿尔布雷希特⁶, 伊丽莎白·伊斯雷尔森⁷, Hye Kyung Lim先生¹, 梅利娜·卡萨迪奥¹, 塔玛尔·赫梅什¹, 拉扎罗·洛伦佐⁸, 劳伦斯·W·梁^三, 文森特·佩德格纳纳⁸, 伯特兰·博伊松¹, 冈田佐治⁹, 卡普森·皮卡德¹⁰, 本尼迪克特·林吉尔¹¹, 弗朗索瓦斯·特鲁西耶¹², 达米安·乔萨贝尔¹³, 劳伦特·阿贝尔¹⁴, 伊莎贝拉·佩利尔¹⁵, 路易吉·德·诺塔兰格罗¹⁶, 阿道夫·加西亚·萨斯特雷¹⁷, 克里斯托弗·巴斯勒^三, 弗雷德里克·盖斯曼⁴, 张申英¹⁴, 汉斯·威勒姆·斯诺克², 吉恩·劳伦·卡萨诺娃¹⁸

附属公司

¹美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。
²哥伦比亚大学转化免疫学中心，哥伦比亚大学医学中心，美国纽约州纽约市。
^三美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物系。
⁴炎症分子和细胞生物学中心（CMCBI），伦敦国王学院，英国伦敦SE1 1UL。
⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院儿童医院免疫学和曼顿孤儿病研究中心，热那亚大学神经科学、康复、眼科、遗传学、妇幼保健系，意大利热那亚16132。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物系。美国纽约州西奈山伊坎医学院全球健康和新兴病原体研究所。
⁷美国西雅图弗吉尼亚梅森贝纳罗亚研究所系统免疫学系。
⁸法国巴黎INSERM UMR1163内克尔分院人类传染病遗传学实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。
⁹美国纽约州纽约市洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。日本广岛市广岛大学生物医学与健康科学研究生院儿科系。
¹⁰美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。法国巴黎内克尔医院AP-HP原发性免疫缺陷研究中心。
¹¹法国昂热大学医院儿科重症监护室。
¹²法国昂热大学医院普通儿科室。
¹³美国华盛顿州西雅图弗吉尼亚梅森Benaroya研究所系统免疫学系，卡塔尔多哈Sidra医疗研究中心系统生物学系。
¹⁴美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。
¹⁵法国Angers Angers大学医院中心儿科免疫学、血液学和肿瘤科。INSERM U892，CNRS U6299，Angers，法国。
¹⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院儿童医院免疫学和曼顿孤儿病研究中心分部。
¹⁷美国纽约州纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物学系。美国纽约州西奈山伊坎医学院传染病科医学系。
¹⁸美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。法国巴黎AP-HP Necker病童医院儿童免疫血液科。霍华德·休斯医学院，美国纽约州纽约市。jean-laurent.casanova@rockefeller.edu。

PMID： 25814066
预防性维修识别码：项目经理4431581
内政部： 10.1126/science.aaa1578

案例报告

传染病。人类IRF7缺乏症中危及生命的流感和干扰素扩增受损

迈克尔·乔安卡内利等。科学类. 2015.

.2015年4月24日；348(6233):448-53.

doi:10.1126/science.aaa1578。 Epub 2015年3月26日。

作者

迈克尔·乔安卡内利¹, 莎拉·X·L·黄², 普里亚·卢特拉^三, 汉娜·加纳⁴, 尤瓦尔·伊坦¹, 斯特凡诺·沃尔皮⁵, 法比安·拉法耶¹, Céline Trouillet公司⁴, 米尔科·施莫尔克^三, 兰迪·阿尔布雷奇特⁶, 伊丽莎白·伊斯雷尔森⁷, Hye Kyung Lim先生¹, 梅利娜·卡萨迪奥¹, 塔玛尔·赫梅什¹, 拉扎罗·洛伦佐⁸, 劳伦斯·W·梁^三, 文森特·佩德格纳纳⁸, 伯特兰·博伊松¹, 冈田佐治⁹, 卡普森·皮卡德¹⁰, 本尼迪克特·林吉尔¹¹, 弗朗索瓦斯·特鲁西耶¹², 达米安·乔萨贝尔¹³, 劳伦特·阿贝尔¹⁴, 伊莎贝拉·佩利尔¹⁵, 路易吉·D·诺塔兰杰罗¹⁶, 阿道夫·加西亚·萨斯特雷¹⁷, 克里斯托弗·巴斯勒^三, 弗雷德里克·盖斯曼⁴, 张申英¹⁴, 汉斯·威勒姆·斯诺克², 吉恩·劳伦·卡萨诺娃¹⁸

附属公司

¹美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。
²哥伦比亚大学转化免疫学中心，哥伦比亚大学医学中心，美国纽约州纽约市。
^三美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物系。
⁴炎症分子和细胞生物学中心（CMCBI），伦敦国王学院，英国伦敦SE1 1UL。
⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院儿童医院免疫学和曼顿孤儿病研究中心分部。意大利热那亚大学神经科学、康复、眼科、遗传学、妇幼健康系，16132。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物系。美国纽约州西奈山伊坎医学院全球健康和新兴病原体研究所。
⁷美国西雅图弗吉尼亚梅森贝纳罗亚研究所系统免疫学系。
⁸法国巴黎INSERM UMR1163内克尔分院人类传染病遗传学实验室。巴黎笛卡尔大学，想象研究所，法国巴黎。
⁹美国纽约州纽约市洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。日本广岛市广岛大学生物医学与健康科学研究生院儿科系。
¹⁰美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。法国巴黎内克尔医院AP-HP原发性免疫缺陷研究中心。
¹¹法国昂热大学医院儿科重症监护室。
¹²法国昂热大学医院普通儿科室。
¹³美国西雅图弗吉尼亚梅森贝纳罗亚研究所系统免疫学系。卡塔尔多哈Sidra医学和研究中心系统生物学系。
¹⁴美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。
¹⁵法国Angers Angers大学医院中心儿科免疫学、血液学和肿瘤科。INSERM U892，CNRS U6299，法国昂热。
¹⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院儿童医院免疫学和曼顿孤儿病研究中心分部。
¹⁷美国纽约州纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物学系。美国纽约州西奈山伊坎医学院传染病科医学系。
¹⁸美国纽约州洛克菲勒大学洛克菲勒分校感染性疾病人类遗传学圣贾尔斯实验室。巴黎笛卡尔大学，法国巴黎想象学院。法国巴黎AP-HP Necker病童医院儿童免疫血液科。霍华德·休斯医学院，美国纽约州纽约市。jean-laurent.casanova@rockefeller.edu。

PMID： 25814066
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摘要

严重的流感袭击了其他健康的儿童，目前仍无法解释。我们报告了IRF7中的复合杂合无效突变，IRF7编码转录因子干扰素调节因子7，该突变发生在一名在原发感染期间遭受威胁生命的流感的健康儿童身上。为了应对流感病毒，患者的白细胞和浆细胞样树突状细胞产生很少的I型和III型干扰素（IFN）。此外，患者的皮肤成纤维细胞和诱导多能干细胞（iPSC）衍生的肺上皮细胞产生的I型干扰素数量减少，流感病毒复制增加。这些发现表明，I型和III型干扰素的IRF7依赖性扩增是保护人类免受流感病毒原发感染所必需的。他们还表明，严重的流感可能是由单基因先天性免疫错误引起的。

PubMed免责声明

数字

**图1。复合杂合突变引起的常染色体隐性IRF7缺陷**
(A类)家庭隔离*IRF7型*一个非血统法国家庭的突变。(B类)以DNA结合域（DBD）、组成激活域（CAD）、病毒激活域（VAD）、抑制域（ID）和信号反应域（SRD）为特征的IRF7A示意图。潜在的核定位信号（NLS）位于417和440氨基酸之间，核输出信号（NES）位于448和462氨基酸之间。磷酸化位点（P）Ser⁴⁷⁷和Ser⁴⁷⁹位于C终点站。突变以红色显示(C类)野生型、F410V或Q421X IRF7激活*IFNB、IFNA4*，或*国际单项体育联合会6*启动子驱动的报告分析。细胞未感染（UI）或感染SeV。显示了三个独立实验的平均值±SD**P（P）*< 0.01, ***P（P）*< 0.005, ****P（P）*<0.001，由确定t吨测试。(天)HA标记的野生型（WT）、F410V或与FLAG标记的TBK1共表达的Q421X IRF7的磷酸化，如用磷酸特异性IRF7抗体（P-IRF7）通过蛋白质印迹评估的；GAPDH被用作负荷控制。这一结果代表了两个实验。

**图2。P’s IRF7等位基因通过不同机制丧失功能**
(A类到C类)通过免疫荧光成像在未感染或仙台病毒感染的Vero细胞中定位FLAG标记的野生型（A）、F410V（B）或Q421X（C）IRF7。这一结果代表了两个实验。(天)通过免疫沉淀（IP）结合FLAG抗体进行野生型和突变型IRF7二聚化，然后结合FLAG和HA抗体进行Western blot。WCL，全细胞裂解物。(E类)免疫荧光成像评估与HA Q421X IRF7共转染的FLAG F410V（顶部）和FLAG野生型IRF7（底部）在Vero细胞中的定位。这一结果代表了两个实验。

**图3。白细胞和pDC IRF7依赖性先天免疫受损**
(A类)根据基因阵列分析，感染pH1N1的PBMC中前5%的基因在MOI（感染多重性）=2时，其相对变化在对照组>2（向上或向下），在患者中≤1。(B类)差异调节基因的因果网络分析。(C类)来自四个健康对照P和一个UNC-93B缺陷个体（UNC-93B^−/−)，TLR响应的控件。(天)*MX1型*和*等级8*用qPCR在（C）的细胞中测定。(E类和F类)在MOI=1感染pH1N1 IAV的纯化pDCs（E）和未分类PBMCs（F）中，通过qPCR检测所有指示的I型IFN基因的表达。IFNA13探针也检测IFNA21 mRNA。（C）至（F）中显示的所有数据都是两个独立实验的代表。

**图4。控制IAV感染需要IRF7依赖性固有免疫**
(A类)干扰素-β治疗F-SV40后指定时间点的IRF7 mRNA诱导。显示了三个重复的平均值±SD。(B类)用干扰素-β治疗18小时后用Western blot检测F-SV40中IRF7的表达。(C类)用pH1N1（MOI=10）或VSV（MOI=3）感染后，来自P稳定转染的萤光素酶（Luc）或具有内部核糖体进入位点的野生型IRF7的F-SV40中的病毒滴度-表达红色荧光蛋白。pH1N1 IAV的平均值±SD(n个=3）和VSV(n个=7）****P（P）*控制组和P之间<0.001，由t吨测试。(天)Western blot检测到来自健康对照ESCs（RUES2）、SV iPSCs或P’s iPSCs的三个单独克隆（克隆1、2和3）的IFN-β或IFN-λ处理PEC中IRF7的表达。(E类)在指定时间点用ELISA测定感染A/PR/8/34-GFP的PEC中IFN-β的产生。显示了两个独立实验的平均值±SD**P（P）*<0.05，根据t吨测试。(F类)来自SV-iPSC对照的PEC中IAV核蛋白（NP）（绿色）和Nkx2.1（红色）的染色，以及在MOI=1感染pH1N1 IAV的P。图中显示了从P’s iPSC的单个代表性克隆中获得的细胞。(**G公司**)Nkx2.1的百分比⁺未经治疗或用IFN-α（100或1000 U/ml）治疗18小时，感染pH1N1 24小时的PEC中，IAV NP的细胞评分为阳性。显示了两个独立实验的平均值±SD**P（P）*< 1 × 10⁻⁶由χ确定²分析。

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1. Palese P，Shaw ML.In:Fields病毒学。5.Knipe D，Howley P，编辑。费城：Lippincott Williams&Wilkins；2007年，第1647–1689页。
1. Shieh W-J等人，《美国病理学杂志》。2010;177:166–175.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Dawood FS等人，《儿科》。2011;128:e27–e32。-公共医学
1. 美国疾病控制与预防中心，FluView:流感相关住院监测网络，2013http://gis.cdc.gov/grasp/fluview/FluHospChars.html.
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[1] Palese P，Shaw ML.In:Fields病毒学。5.Knipe D，Howley P，编辑。费城：Lippincott Williams&Wilkins；2007年，第1647–1689页。

[2] Palese P，Shaw ML.In:Fields病毒学。5.Knipe D，Howley P，编辑。费城：Lippincott Williams&Wilkins；2007年，第1647–1689页。

[3] Shieh W-J等人，《美国病理学杂志》。2010;177:166–175.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Shieh W-J等人，《美国病理学杂志》。2010;177:166–175.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Dawood FS等人，《儿科》。2011;128:e27–e32。-公共医学

[6] Dawood FS等人，《儿科》。2011;128:e27–e32。-公共医学

[7] 美国疾病控制与预防中心，FluView:流感相关住院监测网络，2013http://gis.cdc.gov/grasp/fluview/FluHospChars.html.

[8] 美国疾病控制与预防中心，FluView:流感相关住院监测网络，2013http://gis.cdc.gov/grasp/fluview/FluHospChars.html.

[9] 发电厂AR，Cant AJ。临床杂志。病态。2001;54:191–195.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 发电厂AR，Cant AJ。临床杂志。病态。2001;54:191–195.-项目管理咨询公司-公共医学

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