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.2015年1月7日;85(1):76-87。
doi:10.1016/j.neuron.2014.11.027。 Epub 2014年12月18日。

帕金森病基因VPS35和EIF4G1在遗传上相互作用并收敛于α-突触核蛋白

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帕金森病基因VPS35和EIF4G1在遗传上相互作用并收敛于α-突触核蛋白

尼普什·德亨格尔等。 神经元. .

勘误表in

  • 神经元。2015年2月4日;85(3):657
  • 帕金森病基因VPS35和EIF4G1在遗传上相互作用并在α-突触核蛋白上聚合。
    Dhungel N、Eleuteri S、Li LB、Kramer NJ、Chartron JW、Spencer B、Kosberg K、Fields JA、Stafa K、Adame A、Lashuel H、Frydman J、Shen K、Masliah E、Gitler AD。 Dhungel N等人。 神经元。2023年1月4日;111(1):138. doi:10.1016/j.neuron.2022.12.020。 神经元。2023 PMID:36603548 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

摘要

帕金森氏病(PD)是一种常见的神经退行性疾病。一些PD基因(如PINK1和parkin)之间的功能相互作用已经确定,但其他基因是否相互作用仍不清楚。在这里,我们报告了两个PD基因VPS35和EIF4G1之间意外的遗传交互作用。我们提供的证据表明,EIF4G1上调会导致与蛋白质错误折叠相关的缺陷。在VPS35下游表达分拣蛋白可以修复这些缺陷,这表明分拣蛋白在PD中具有潜在作用。我们还显示了VPS35、EIF4G1和α-突触核蛋白(一种在PD中起关键作用的蛋白)之间的相互作用。我们将我们的发现从酵母扩展到动物模型,并表明这些相互作用在神经元和转基因小鼠中是保守的。我们的研究揭示了两个看似无关的PD基因之间意外的遗传和功能相互作用,并将它们与酵母、蠕虫和小鼠的α-突触核蛋白病理生物学联系在一起。最后,我们为未来的审讯提供了一个候选PD基因资源。

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数字

图1
图1
α-syn之间的遗传相互作用,视频处理35EIF4G1型在酵母中。A) 酵母斑点检测显示畅通节能法4631上调(在半乳糖诱导启动子的控制下)对含有α视频处理35删除(第35页Δ). 葡萄糖上酵母细胞的五倍系列稀释(畅通节能法4631“关”)或半乳糖(畅通节能法4631“打开”)。B) 证明两种酵母的酵母斑点分析(畅通节能法4631)和人类(EIF4G1型)翻译起始因子上调在虚拟专用数据库35Δ单元。人类或酵母的共同表达可抑制毒性视频处理35.C)显示由货物识别三聚体(Vps35、Vps26和Vps29)和三聚体招募二聚体(Vps5和Vps17)组成的酵母逆转录酶复合体的示意图。D) 翻译起始因子和逆转录酶复合体其他成分之间的遗传相互作用。的过度表达畅通节能法4631对缺乏几种逆转录酶复合物成分(Vps26和Vps17)的细胞有毒。E) PD-linked VPS35突变D620N削弱了VPS35从EIF4G1上调中解救毒性的能力虚拟专用数据库35Δ单元。另请参见图S1、S2。
图2
图2
EIF4G1型,vps-35版和α-syn遗传相互作用线虫神经元。A) 一张示意图,显示了线虫DA9神经元。A、 前部;D、 背部。(B–E)突触小泡相关蛋白GFP::RAB-3模式的共焦图像野生型(B) ,wyEx6554型(Pitr-1::EIF4G1)(C),vps-35版突变体(D),以及vps-35版,wyEx6554型(E) ●●●●。(F–G)RAB-3泪点密度(F)和平均泪点大小(G)的量化。n=每个基因型中有10-15条蠕虫。*:P<0.05;***:P<0.001。单向方差分析。突变体α-syn(A53T)增强vps-35版DA9神经元的突触形成。SV相关蛋白GFP::RAB-3模式的(H–K)共焦图像野生型(H) ,wyEx5613型(Pitr-1::α-syn(A53T)mCherry)(I),vps-35版(J) 、和vps-35型,wyEx6513型(k) ●●●●。(L–M)RAB-3穿孔密度(L)和平均穿孔尺寸(M)的量化。n=每个基因型中有10-15条蠕虫。**:P<0.01;***:P<0.001。单向方差分析。比例尺,10µm。
图3
图3
翻译起始因子上调导致错误折叠蛋白的积累和UPR的激活,通常被Vps35和逆转录酶复合体通过Vps10/sortilin拮抗。A) 错误折叠的蛋白质传感器Hsp104-GFP在指定酵母菌株中的定位。Hsp104-GFP在WT或虚拟专用数据库35Δ细胞和野生型细胞过度表达畅通节能法4631然而,大量Hsp104-GFP病灶的形成是由于过度表达TIF4631第35版Δ细胞,表示存在未折叠或错误折叠的蛋白质。恢复这些细胞的Vps35功能足以减少Hsp104-GFP病灶。B) 酵母斑点分析显示UPR介体的缺失,爱尔兰共和国1HAC1类,损害细胞对畅通节能法4631.畅通节能法4631上调是有毒的爱尔兰1Δ和氯化氢Δ酵母细胞。C) TIF4631的上调虚拟专用数据库35Δ细胞导致UPR激活增加3倍,在UPR元件(UPRE)的控制下使用LacZ报告结构进行测量。(D、E)VPS10系列的下游功能视频处理35调解防范上调畅通节能法4631D)半乳糖诱导酵母或人类翻译起始因子的上调(畅通节能法4631EIF4G1型)在中有毒第10版Δ酵母细胞。E) 共同表达VPS10系列能够完全解救畅通节能法4631上调虚拟专用数据库35Δ电池。参见图S3
图4
图4
α-syn之间的遗传相互作用,视频处理35EIF4G1型在酵母中。A) 缺乏α-Syn的酵母细胞的毒性增强视频处理35.B)α-Syn YFP亚细胞定位也在虚拟专用数据库35Δ细胞与其在WT细胞中的定位相比较。C) 半乳糖诱导酵母或人类翻译起始因子的上调(畅通节能法4631EIF4G1型)足以抑制α-syn毒性。在该酵母试验中,PD-linked EIF4G1变体(R1205H)抑制α-syn毒性的能力受损。
图5
图5
增加的VPS35水平对α-synuclein介导的毒性具有神经保护作用,该毒性作用于神经元中的α-syn积累,并对神经元丢失和星形胶质细胞增生起保护作用。分析了注射载体(LV对照)、慢病毒VPS35 wt(LV-VPS35 wt)、VPS35突变体(LV-P316S)和沉默VPS35(shVPS35)的非g载体小鼠(non-tg,LV-control)和α-syn-tg小鼠海马的蛋白质免疫反应性。A、 B)NeuN免疫染色评估非g载体小鼠和过度表达VPS35 wt、突变、VPS沉默和相对信号量化的α-syn-tg小鼠海马神经元的丢失。C、 D)GFAP免疫染色,以评估过表达VPS35wt、突变体、VPS沉默和相对信号定量的非tg载体小鼠和α-syn-tg小鼠的海马星形胶质细胞增生。E、 F)非g载体小鼠和过度表达VPS35 wt、突变、VPS35沉默和相对信号量化的α-syn tg小鼠海马中的α-sny免疫染色。另请参见图S4–S7。

中的注释

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