Regulation of NF-κB signaling by oxidized glycerophospholipid and IL-1β induced miRs-21-3p and -27a-5p in human aortic endothelial cells

doi:10.1194/jlr.M052670

.2015年1月；56(1):38-50.

doi:10.1194/jlr。M052670。 Epub 2014年10月19日。

氧化甘油磷脂和IL-1β诱导人主动脉内皮细胞miRs-21-3p和-27a-5p对NF-κB信号的调节

Milagros C Romay公司¹, 南车², 斯科特·贝克尔¹, Delila Pouldar女士², 拉菲·哈戈宾^三, Xinshu Xiao公司⁴, 奥尔登斯·卢西斯⁵, 朱迪思·A·柏林人⁶, Mete Civelek公司²

附属公司

¹加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶90095。
²加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院，加利福尼亚州洛杉矶90095。
^三人类遗传学，加利福尼亚大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶90095。
⁴加州大学洛杉矶分校综合生物学与生理学，加利福尼亚州洛杉矶市，90095。
⁵加利福尼亚大学洛杉矶分校微生物系、免疫学系和分子遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶90095医学系，加利福尼亚大学洛杉矶校区洛杉矶校区，加利福尼亚州90095人类遗传学系，加州洛杉矶校区加利福尼亚大学洛杉矶大学校区，CA 90095。
⁶加利福尼亚大学洛杉矶分校病理学和实验医学，加利福尼亚州洛杉矶市，90095。

PMID： 25327529
预防性维修识别码：项目经理4274069
内政部： 10.1194/jlr。M052670号

氧化甘油磷脂和IL-1β诱导人主动脉内皮细胞miRs-21-3p和-27a-5p对NF-κB信号的调节

米拉戈斯·罗梅等。脂质研究杂志. 2015年1月.

.2015年1月；56(1):38-50.

doi:10.1194/jlr。M052670。 Epub 2014年10月19日。

作者

米拉戈斯·罗梅¹, 南车², 斯科特·贝克尔¹, Delila Pouldar女士², 拉菲·哈戈宾^三, Xinshu Xiao公司⁴, 奥尔登斯·卢西斯⁵, 朱迪思·A·柏林人⁶, Mete Civelek公司²

附属公司

¹加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶90095。
²加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院，加利福尼亚州洛杉矶90095。
^三人类遗传学，加利福尼亚大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶90095。
⁴加州大学洛杉矶分校综合生物学与生理学，加利福尼亚州洛杉矶市，90095。
⁵加利福尼亚大学洛杉矶分校微生物系、免疫学系和分子遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶90095医学系，加利福尼亚大学洛杉矶校区洛杉矶校区，加利福尼亚州90095人类遗传学系，加州洛杉矶校区加利福尼亚大学洛杉矶大学校区，CA 90095。
⁶加利福尼亚大学洛杉矶分校病理学和实验医学，加利福尼亚州洛杉矶市，90095。

PMID： 25327529
预防性维修识别码：项目经理4274069
内政部： 10.1194/jlr。M052670号

摘要

内皮细胞（EC）暴露于氧化甘油磷脂（oxGPs）和细胞因子（已知在动脉粥样硬化损伤中积聚）等介质中，会干扰参与炎症和其他生物过程的EC中数百个基因的表达。我们假设，microRNAs（miRNAs）参与调节人主动脉内皮细胞（HAEC）对oxGPs和白细胞介素1β（IL-1β）的炎症反应。使用下一代测序和RT-定量PCR，我们对暴露于oxGPs前后HAEC中表达的miRNAs进行了表征。利用这些数据，我们确定与对照组相比，oxGP和IL-1β治疗可诱导miR-21-3p和miR-27a-5p的3~4倍。miR-21-3p和miR-27a-5p的短暂过表达导致1253个基因下调，其中922个基因在两个miRNAs之间重叠。基因本体功能富集分析预测这两种miRNAs参与核因子κB（NF-κB）信号的调控。这两种miRNAs的过度表达导致p65核转位的改变。使用3'非翻译区荧光素酶分析，我们确定了NF-κB信号级联中的20个基因作为miRs-21-3p和-27a-5p的假定靶点，暗示这两个miRNAs是内皮细胞中NFκB的信号调节剂。

关键词：细胞信号传导；细胞因子；基因表达；炎症氧化脂质；白细胞介素1β；微RNA；核因子κB。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
高表达的HAEC miRNA。根据下一代测序结果，显示平均丰度百分比>1%的miRNAs。条形图表示四个库中的平均±SEM。

**图2。**
HAEC中选择性miRNAs的表达对各种刺激的反应。A：随着时间的推移，HAEC中miRNA的表达对Ox-PAPC处理的反应。HAEC与对照培养基或含有Ox-PAPC的培养基共同培养指定的时间。使用RT-qPCR定量miRNA水平。图表显示平均值±SEM。N=8-9。B：炎症刺激处理的HAEC中miRNA的表达。用对照培养基或Ox-PAPC处理HAEC 4 h，或用IL-1β或TNFα处理2 h。用RT-qPCR定量miRNA水平。图表显示平均值±SEM。N=6***P（P）*< 0.01.

**图3。**
miR-21-3p和miR-27a-5p抑制HAEC中NF-κB信号传导。A：用1 nM对照或miR-21-3p或miR-27a-5p模拟物转染HAEC 24 h，然后用20 ng/ml IL-1β处理2 h。HAEC细胞溶质和核蛋白组分的典型Western blot。B：三个供体p65核易位的量化。条形图显示平均值±标准偏差。N=3。C：用50 nM对照或miR-21-3p或miR-27a-5p抑制剂转染HAEC 24 h，然后用20 ng/ml IL-1β处理2 h。D：三个供体p65核易位的量化。条形图显示平均值±标准偏差。N=3。E和F：用对照和模拟物转染24 h后，用2 ng/ml的IL-1β处理细胞2 h；用RT-qPCR定量基因表达。条形代表平均值±SEM。N=6***P（P）*< 0.01.

**图4。**
miRs-21-3p和-27a-5p候选靶基因的鉴定。A和B：对于每个基因，含有3′UTR的质粒与5 nM浓度的miRNA模拟物共同转染到HEK293细胞中。miR-21-3p模拟转染细胞（A）和miR-27a-5p模拟转导细胞（B）的结果。条形图表示平均值±标准差。N=6。A和B：蓝色表示预测为miR-21-3p和miR-27a-5p靶基因。红色表示预测为miR-21-3p靶点的基因。黑色表示预测为miR-27a-5p靶基因。GCH1v1和GCH1v2代表同一基因的两种不同的3′UTR亚型*一般合规H1*.C和D:miRs-21-3p和-27a-5p的3′UTR萤光素酶测定阳性对照。对于每个miRNA，生成一个阳性对照质粒，其中包含三份miRNA的全长互补序列。将这些阳性对照质粒与模拟对照（转染对照）、miR-21-3p、miR-27a-5p或miR-204-5p（无关的miRNA）共同转染到HEK293细胞中。C： miR-21-3p阳性对照和miR-27a-5p阳性对照的结果。条形代表平均值±标准偏差。N=6。星号表示miRNA过度表达后显著下调**P（P）*< 0.1, ***P（P）*< 0.05, ****P（P）*< 0.01.

**图5。**
miRs-21-3p和-27a-5p影响NF-κB信号级联中多个基因的表达。在3′UTR荧光素酶试验中测试的20个候选基因覆盖在NF-κB信号级联上。黄色表示通过3′UTR荧光素酶分析显示miRs-21-3p和-27a-5p过表达调控的基因。蓝色表示基因受miR-27a-5p过表达调控，但使用3′UTR荧光素酶分析，miR-21-3p过表达不受调控。

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1. Libby P.、Ridger P.M.、Hansson G.K.，2009年。动脉粥样硬化中的炎症：从病理生理学到实践。美国大学J.Am.Coll。心脏病。54: 2129–2138.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Gargalovic P.S.、Imura M.、Zhang B.、Gharavi N.M.、Clark M.J.、Pagnon J.、Yang W-P.、He A.、Truong A.、Patel S.等人，2006年。基于人类内皮细胞对氧化脂质反应的变化的炎症基因模块的鉴定。程序。国家。阿卡德。科学。美国103:12741–12746。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Banfi C.、Colli S.、Eligini S.，2002年。氧化低密度脂蛋白影响血栓反应和环氧合酶2。前列腺素Leukot。埃森特。脂肪酸。67: 169–173.-公共医学
1. Gargalovic P.S.、Gharavi N.M.、Clark M.J.、Pagnon J.、Yang W-P、He A.、Truong A.、Baruch-Oren T.、Berliner J.A.、Kirchgessner T.G.等人，2006年。未折叠蛋白反应是内皮细胞炎症基因的重要调节因子。动脉硬化。喉咙。瓦斯克。生物学26:2490–2496。-公共医学

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