The role of high mobility group box 1 in innate immunity

doi:10.3349/ymj.2014.55.5.1165

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.2014年9月；55(5):1165-76.

doi:10.3349/ymj.2014.55.5.1165。

高迁移率族蛋白B1在先天免疫中的作用

李信爱¹, Man Sup Kwak先生¹, 索尔·金¹, Jeon-Soo Shin先生²

附属公司

¹韩国首尔延世大学医学院微生物系。
²韩国首尔延世大学医学院微生物系。jsshin6203@yuhs.ac ; 韩国首尔延世大学医学院医学科学21 PLUS Brain Korea；韩国首尔延世大学医学院Severance生物医学研究所和免疫与免疫疾病研究所。

PMID： 25048472
预防性维修识别码：项目经理4108799
内政部： 10.3349/ymj.2014.55.5.1165

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高迁移率族蛋白B1在先天免疫中的作用

李信爱等。延世医学杂志. 2014年9月.

.2014年9月；55(5):1165-76.

doi:10.3349/ymj.2014.55.5.1165。

作者

李信爱¹, Man Sup Kwak先生¹, 索尔·金¹, Jeon-Soo Shin先生²

附属公司

¹韩国首尔延世大学医学院微生物系。
²韩国首尔延世大学医学院微生物系。jsshin6203@yuhs.ac ; 韩国汉城延世大学医学院医学科学Brain Korea 21 PLUS；韩国首尔延世大学医学院Severance生物医学研究所和免疫与免疫疾病研究所。

PMID： 25048472
预防性维修识别码：项目经理4108799
内政部： 10.3349/年/月.2014.55.5.1165

摘要

随着脓毒症等炎症性疾病的日益增多，对免疫系统和细胞免疫机制的进一步了解已成为免疫学研究的首要目标。高迁移率族框1（HMGB1）是一种普遍存在的核蛋白，作为损伤相关的分子模式分子和炎症的晚期介质，以及自噬和凋亡等主要细胞过程，参与先天免疫系统的各个方面。HMGB1在细胞核中作为DNA伴侣发挥作用；然而，当受到伤害性或感染性刺激时，它表现出细胞因子样活性。细胞外HMGB1通过特定受体发挥作用，促进NF-κB信号通路的激活，从而产生细胞因子和趋化因子。这些发现进一步表明HMGB1在致死性炎症疾病中是炎症、损伤和感染反应的关键调节器。在本文中，我们总结了HMGB1在炎症和非炎症状态中的作用，并评估了针对HMGB1在炎症性疾病中的潜在治疗方法。

关键词：DAMP；HMGB1；炎症；先天免疫。

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利益冲突声明

作者没有经济利益冲突。

数字

图1
HMGB1的结构。（A） HMGB1蛋白由三个结构域中的215个氨基酸组成：A盒（1-79）、B盒（89-162）和酸性C尾（186-215）。A盒在DNA结合和诱导抗炎作用中起作用，而B盒结构域在DNA结合及刺激炎症反应中起重要作用。B盒结构域由TLR4和RAGE的两个关键结合位点组成，它们调节促炎细胞因子的释放。特别是，TLR4结合位点（89-108）的20个氨基酸是诱导细胞因子活性所需的最小序列。HMGB1的两个肽区（3-15，80-96）分别与脱脂LPS和脂质A区结合。（B） HMGB1的功能成分以线性图表示，并在构成a盒域（粉红色）、B盒域（紫色）和C尾（蓝色）的氨基酸残基下方划线。符号用于表示HMGB1在活性分泌过程中所经历的四种翻译后修饰的特定位点：甲基化、氧化、磷酸化和乙酰化。

图2
HMGB1在氧化还原状态下的分泌机制和炎症作用。（A） HMGB1通过两种分泌机制转移到细胞外环境：炎症细胞主动分泌或坏死或凋亡细胞被动释放。当免疫活性细胞被炎症刺激激活并经历翻译后修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化和氧化还原变化时，细胞核中的HMGB1被积极分泌。HMGB1的被动释放由损伤引起的坏死或凋亡细胞死亡介导。HMGB1的释放触发体内的炎症反应。（B）释放的细胞外HMGB1的炎症活性取决于其氧化还原状态。HMGB1由三个半胱氨酸残基（C23、C45、C106）组成，它们在氧化还原变化过程中被修饰。HMGB1的所有巯基的还原形式定义了HMGB1趋化因子的活性，而带有C23和C45的二硫基-HMGB1形成分子间二硫键，诱导细胞因子活性。HMGB1的完全氧化形式在细胞中没有已知的免疫功能。

图3
HMGB1与受体结合并激活信号转导途径。HMGB1与RAGE、TLR2、TLR4和TLR9的相互作用通过导致NF-κB活化的共同途径传递细胞信号。HMGB1与LPS、LTA和CpG的相互作用分别增强TLR4-、TLR2-和TLR9-介导的信号传导，并进一步导致NF-κB活化和促炎细胞因子产生的下游信号传导。活化的NF-κB从IκB转位到细胞核中释放出来，并以最丰富的形式（p65/p50异二聚体形式）与DNA结合。HMGB1还与CXCL12相互作用，CXCL12与CXCR4结合，诱导趋化性和炎症细胞的募集。

图4
将HMGB1作为炎症疾病的潜在治疗方法。HMGB1可在不同区域靶向，以潜在地阻断HMGB1在炎症疾病模型中的促炎细胞因子作用。HMGB1在炎症细胞感染时主动释放，或在坏死细胞中被动释放。抑制HMGB1的释放并阻断细胞外HMGB1活性可以减轻HMGB1诱导的炎症反应。阻断HMGB1结合受体可以抑制HMGB1在免疫细胞中产生促炎细胞因子。

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