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新的结蛋白突变体p.A120D破坏了纤维丝的形成,阻止了插入椎间盘的定位,并导致心脏性猝死

安德烈亚斯·布罗德等。 循环心血管基因. 2013年12月.

摘要

背景:中间丝蛋白结蛋白由基因DES编码,有助于横纹肌肌节的机械稳定和心脏间盘内的细胞接触。DES突变导致具有异质表型的严重骨骼肌和心肌疾病。最近,在致心律失常性右心室心肌病患者中也发现了DES突变。目前,DES突变导致这种疾病的细胞和分子病理机制尚不清楚。

方法和结果:我们鉴定了2个新的变体DES-p.A120D(c.359C>A)和DES-p.H326R(c.977A>G),并通过细胞培养实验和原子力显微镜进行了表征。家族分析表明,心肌病的范围很广,心律失常和心脏性猝死的频率很高。结蛋白-p.A120D的体外实验揭示了一种严重的内在纤维形成缺陷,导致细胞系和分离的重组蛋白出现细胞质聚集。密码子120的模型变体表明,离子相互作用导致了这种灯丝形成缺陷。心室组织切片的离体分析显示,夹层椎间盘内结蛋白染色消失,严重的细胞质聚集形成,而z带定位不受影响。结蛋白-p.H326R的功能实验没有显示出与野生型的任何差异。

结论:由于DES-p.A120D具有体内和体外功能,因此必须将其视为致病性突变,而DES-p.H326R则是一种罕见的、意义不明的变体。据推测,置入椎间盘处的结蛋白-p.A120D纤维定位丢失可以解释其临床致心律失常潜能。

关键词:心律失常,心脏性;心肌病;突然死亡;结蛋白;桥粒;中间丝。

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