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.2011年6月;17(6):715-9.
doi:10.1038/nm.2351。 Epub 2011年5月22日。

雌激素受体调节因子的Kinome筛选将LMTK3确定为乳腺癌的新治疗靶点

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雌激素受体调节因子的基因体筛选确定LMTK3为乳腺癌的新治疗靶点

乔治·贾马斯等。 自然·医学. 2011年6月.

摘要

针对雌激素受体α(ERα,由ESR1编码)的治疗改变了乳腺癌的治疗。然而,大量女性复发,突显出需要发现调节ERα通路的新调控靶点。siRNA筛选确定了沉默改变雌激素反应的激酶,包括那些以前参与调节ERα活性的激酶(如丝裂原活化蛋白激酶和AKT)。其中最有效的调节因子是狐猴酪氨酸激酶-3(LMTK3),其作用以前从未被指定。与ERα活性的其他调节剂相比,LMTK3似乎受到达尔文阳性选择的影响,鉴于人类对ERα+乳腺癌的独特易感性,这是一个值得注意的结果。LMTK3通过降低蛋白激酶C(PKC)的活性和AKT(Ser473)的磷酸化发挥作用,从而增加叉头盒O3(FOXO3)与ESR1启动子的结合。LMTK3磷酸化ERα,保护其免受体外蛋白酶体降解。在原位小鼠模型中,LMTK3的沉默减少了肿瘤体积,并消除了ERα+细胞的增殖,而不是ERα-细胞的增殖,这表明它在ERα活性中的作用。在人类癌症中,LMTK3丰度和内含子多态性与无病生存率和总生存率以及对内分泌治疗的预测反应显著相关。这些发现揭示了人类乳腺癌的自然史,并揭示了LMTK3是一种新的治疗靶点。

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