Structural basis of SETD6-mediated regulation of the NF-kB network via methyl-lysine signaling

doi:10.1093/nar/gkr256

.2011年8月；39(15):6380-9.

doi:10.1093/nar/gkr256。 Epub 2011年4月22日。

SETD6通过甲基赖氨酸信号调节NF-kB网络的结构基础

Yanqi Chang公司¹, 丹利维, 约翰·霍顿, 彭俊敏, Xing Zhang（音译）, 或者戈扎尼, 程晓东

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SETD6通过甲基赖氨酸信号调节NF-kB网络的结构基础

Yanqi Chang公司等。核酸研究. 2011年8月.

.2011年8月；39(15):6380-9.

doi:10.1093/nar/gkr256。 Epub 2011年4月22日。

作者

Yanqi Chang公司¹, 丹利维, 约翰·霍顿, 彭俊敏, Xing Zhang（音译）, 或者戈扎尼, 程晓东

附属

¹美国佐治亚州亚特兰大市克利夫顿路1510号埃默里大学医学院生物化学系，邮编：30322。

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摘要

SET结构域包含6个（SETD6）单甲基化核因子κB（NF-κB）的RelA亚基。G9a-like蛋白（GLP）的锚蛋白重复序列识别Lys310处的单甲基化RelA。与Lys310相邻的是Ser311，这是RelA的一个已知磷酸化位点。Ser311磷酸化通过SETD6抑制Lys310甲基化以及通过GLP结合Lys310me1。在含有S-腺苷-L-甲硫氨酸的情况下，SETD6与含有甲基化位点的RelA肽复合物的结构揭示了V样蛋白结构，并建议了NF-κB与SETD6结合的模型。此外，结合到Lys310me1肽的GLP锚蛋白重复序列的结构建模为通过Ser311磷酸化抑制Lys310me1结合提供了分子基础。总之，这些发现为以RelA-Lys310甲基化为中心的关键细胞信号通路提供了结构上的解释，该通路由SETD6产生并被GLP识别，并包含相邻赖氨酸和丝氨酸残基的甲基化-磷酸化开关。最后，SETD6在结构上与Rubisco大亚基甲基转移酶相似。鉴于Rubisco对植物物种的限制，蛋白赖氨酸甲基转移酶的这种特殊外观在进化上得到了很好的保存。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
SETD6的结构。(一)人类SETD6的示意图，有长亚型和短亚型。(b条)SETD6的两个视图具有V型裂缝的外观，彩色品红色（N端螺旋线）、黄色（SET）、橙色（i-SET）和绿色（C-SET）。虚线表示无序循环，残留物230–236（黄色）和387–394（绿色）。RelA K310肽和AdoMet为棒状模型。

**图2。**
SETD6和RelA K310肽的相互作用。(一)SETD6活性作为pH的函数(b条)SETD6的表面表示，用黄色（SET）、橙色（i-SET）和绿色（C-SET）着色。为了清楚起见，C-SET域被切掉了。此外，表面氮原子为蓝色，表面氧原子为红色(**c（c）**)静电相互作用、氢键和范德华相互作用定义了SETD6（绿色）和RelA肽（浅蓝色）相互作用。RelA的Lys310的线性构象为青色，弯曲构象为淡蓝色(d日)目标赖氨酸侧链的弯曲构象与Y297的侧链羟基氧和S224的主链羰基氧形成氢键(**e（电子）**)RelA的磷酸化Ser311模型（pSer311），磷酸基团可能与SETD6的P228发生碰撞(**（f）**)体外SETD6对未修饰的RelA肽（左面板）或Ser311磷酸化的RelA-肽（pS311）（右面板）进行甲基化分析，然后对反应产物进行质谱分析（0 h、检测前；三 h、检测后）。

**图3。**
SETD6和相关SET域蛋白活性位点的比较。(一)SETD6（有色）和Set7/9-ER（雌激素受体）复合物（PDB 3CBM）活性位点的重叠(b条)SETD6的Y285的羟基与AdoMet接触(**c（c）**)SETD6（有色）和Dim-5-H3复合物（PDB 1PEG）活性位点的叠加(d日)SETD6（有色）和LSMT（PDB 2H2J）活性位点的重叠。

**图4。**
SETD6和LSMT之间的结构和序列相似性。(一)SETD6（彩色）和LSMT（灰色）（PDB 2H2J）通过各自的N端子（左侧面板）或C端子两半（右侧面板）叠加，显示出两个波瓣之间的约20°旋转。(b条)人类SETD6（AAH22451）和Rubisco甲基转移酶（LSMT，PDB 2H2E）的基于结构的序列比对。SETD6的异构体a有473个残基（NP_001153777），而异构体b有449个残基，（NP_079136）缺少24个氨基酸（残基40-63）。在AAH22451和亚型a（NP_001153777）之间，206位（G或R）存在点突变。显示了次要结构元素（β链的箭头和α螺旋的矩形）。白-黑残基在所检查的两个序列之间是不变的，而灰色突出显示的位置是保守的（R和K，E和D，T和S，Q和N，F和Y，V，I，L和M）。突出显示的位置负责所示的各种功能（a = AdoMet装订；秒 = 底物结合；c（c） = 催化）。

**图5。**
SETD6/NF-κB的假设复杂模型。(一)RelA亚单位类似于一个哑铃，其二聚化和活化域（TAD）由连接子区域连接。SETD6驱动的甲基化位点Lys310是连接子区域的一部分，也含有核定位信号（参见补充图S1a). 截短的NF-κB异二聚体结构[PDB 1FNI；p50（灰色）/RelA（青色）]（24）对接在SETD6的V裂上，该V裂抓住连接子区域。(b条)体外通过SETD6将RelA甲基化为RelA同型二聚体（第2和第3道）或RelA/p50异型二聚物（第4和第5道）。顶部面板显示考马斯染色，底部显示荧光。

**图6。**
GLP对RelA Lys310me1的认可。(一)基于GLP与结合H3K9肽（残基1–15）（PDB 3B95）的结构，建立了带有RelA肽的GLP锚蛋白重复序列模型。以图形方式模拟了RelA-Lys310me1和Ser311的侧链，GLP和RelA肽之间没有排斥性碰撞(b条)使用指示的GLP进行生物素化肽下拉分析_{澳大利亚国家银行}使用指定的生物素化肽构建（WT和突变体）(**c（c）**)DNA-NF-κB-GLP（ANK-SET）-H3肽模型。RelA和p50分别为青色和灰色；GLP为绿色，H3肽为洋红色棒状模型，DNA为橙色（磷酸骨架）和蓝色（碱）。DNA-NF-κB（PDB 2I9T）和IκB-NF-κB（PDB 1NFI）的结构通过各自的二聚化结构域叠加，产生DNA-IκB-NF-κB的三元复合物（数据未显示）。然后，通过叠加各自的锚蛋白重复序列，IκB被GLP（PDB 3B95）取代。在该模型中，含有Lys310的螺旋或RelA的柔性环可能会进行结构域内运动，以将Lys310-定位在GLP锚蛋白重复结构域的甲基赖氨酸结合笼中，如a所示。GLP SET-H3肽结构（PDB 3HNA）通过短点拉伸和(d日)Lys310甲基化RelA/p50异二聚体、GLP/G9a异二聚物（29）和H3K9甲基化的抑制染色质之间信号传递串扰的拟议模型的卡通插图。

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