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.2012年2月;15(1):77-90.
doi:10.1017/S1461145711000149。 Epub 2011年2月18日。

NF-κB信号增加上调BACE1表达及其在阿尔茨海默病中的治疗潜力

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NF-κB信号增加上调BACE1表达及其在阿尔茨海默病中的治疗潜力

陈嘉祥等。 国际神经心理药理学杂志. 2012年2月.
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摘要

在一些散发性阿尔茨海默病(AD)患者的大脑中发现β位点APP裂解酶1(BACE1)水平升高;然而,其潜在机制尚不清楚。BACE1裂解β-淀粉样前体蛋白(APP)生成淀粉样β蛋白(Aβ),Aβ是AD脑中神经炎斑块的中心成分。核因子κB(NF-κB)信号在基因调控中起重要作用,并与炎症、氧化应激和凋亡有关。在本报告中,我们发现AD患者大脑中BACE1和NF-κB p65水平显著升高。在人类BACE1启动子区发现了两个功能性NF-κB结合元件。我们发现,NF-κB p65的表达导致BACE1启动子活性和BACE1转录的增加,而NFκB p 65的破坏降低了p65敲除(RelA-knockout)细胞中BACE1基因的表达。此外,NF-κB p65的表达导致β-分泌酶裂解和Aβ生成的上调,而非甾体抗炎药(NSAIDs)则抑制由强NFκB激活物肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的BACE1转录激活。综上所述,我们的结果清楚地表明,NF-κB信号传导促进BACE1基因表达和APP处理,脑内NF-κ子B信号传导介导的BACE1表达增加可能是某些散发病例AD发生的新分子机制之一。此外,非甾体抗炎药可以阻断炎症诱导的BACE1转录和Aβ的产生。我们的研究表明,抑制NF-κB介导的BACE1表达可能是AD治疗的一个有价值的药物靶点。

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