The androgen receptor induces integrin α6β1 to promote prostate tumor cell survival via NF-κB and Bcl-xL Independently of PI3K signaling

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2745

.2011年4月1日；71(7):2739-49.

doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-2745。 Epub 2011年2月10日。

雄激素受体通过NF-κB和Bcl-xL诱导整合素α6β1促进前列腺癌细胞存活

劳拉·E·兰姆¹, 杰拉尼·扎里夫, 辛迪·米兰蒂

附属公司

PMID： 21310825
预防性维修识别码： PMC6878780型
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-10-2745

雄激素受体通过NF-κB和Bcl-xL诱导整合素α6β1促进前列腺癌细胞存活

劳拉·E·兰姆等。癌症研究. 2011.

.2011年4月1日；71（7）：2739-49。

doi:10.1158/008-5472.CAN-10-2745。 Epub 2011年2月10日。

作者

劳拉·E·兰姆¹, 杰拉尼·扎里夫, 辛迪·米兰蒂

附属

¹美国密歇根州东兰辛市密歇根州立大学大急流城范安德尔研究所整合素信号与肿瘤发生实验室。

PMID： 21310825
预防性维修识别码： PMC6878780型
内政部： 10.1158/0008-5472.CAN-10-2745

摘要

最近的研究表明，雄激素受体（AR）信号对前列腺癌细胞的生存至关重要，即使是在去势抵抗疾病中，AR仍然独立于外源性雄激素发挥作用。整合素介导的细胞外基质粘附对前列腺细胞存活也很重要。AR阳性前列腺癌细胞主要表达整合素α6β1并粘附在富含层粘连蛋白的基质上。在本研究中，我们表明，当细胞粘附在层粘连素上时，活性的核定位AR保护前列腺癌细胞免受磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制所诱导的死亡。对PI3K抑制的抵抗直接由整合素α6β1 mRNA转录和蛋白表达的AR依赖性增加介导。AR表达细胞中整合素α6β1的后续信号转导增加了NF-κB活化和Bcl-xL表达。阻断AR、整合素α6、NF-κB或Bcl-xL，同时抑制PI3K，足以且必须触发层粘连AR表达细胞的死亡。综上所述，这些结果定义了前列腺癌细胞中一种新的整合素依赖性生存途径，该途径受AR调节，独立于并平行于PI3K途径。我们的研究结果表明，AR/α6β1和PI3K通路的联合靶向可能有效地触发前列腺癌细胞死亡，从而提高在此环境下评估的PI3K抑制剂的潜在治疗价值。

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利益冲突声明

潜在利益冲突的披露

作者透露，没有利益冲突。

数字

**图1。**
AR独立于PI3K刺激细胞存活。A、免疫印迹法监测LNCaP、PC3载体对照（Puro或pLKO）和表达野生型AR（AR）、配体结合突变体（ΔLBD）或核定位突变体（△NLS）的PC3细胞中AR和微管蛋白（Tub）的表达。B、对PC3-AR1（AR）、ΔLBD28（ΔLBD）和ΔNLS4（ΔNLS）细胞进行AR免疫染色（绿色）和DNA复染（红色）。黄色表示同位化。C、 Nkx3.1（Nkx）、TMPRSS2（TMP）、PSA、AR和微管蛋白（Tub）在用载体（−）或10 nmol/L DHT（+）处理或用AR（si）或对照（scr）siRNA处理的PC3-Puro、AR1和AR2细胞中的表达或在二甲基亚砜或LY294002（LY）存在下10 nmol/L DHT。误差线，SD；n个= 3–5.

**图2。**
AR通过上调整合素α6β1促进生存。A、 FACS分析LM粘附PC3-Puro（PP；纯黑色）、AR1（纯深灰色）和AR2（纯浅灰色）细胞中整合素的表达。IgG控制为虚线。小箭头指示峰值偏移的方向。N个= 5–8. B、 AR、整合素α6（ITGα6）和1/4微管蛋白在用AR（siAR）或对照（scr）siRNA处理的PC3-AR、LNCaP、C4–2或VCaP细胞中的表达，或在通过免疫印迹监测的表达AR的DU145克隆中的表达。用整合素α6（siα6）、AR或对照siRNA处理的C–F、PC3 Puro、AR1和AR2细胞。C和E、整合素α6、AR和微管蛋白免疫印迹。D和F、DMSO或LY294002（LY）处理后的活力。

**图3。**
AR转录调节整合素α6β1。A、用qRT-PCR测定PC3-Puro、AR1和AR2细胞中的整合素α6（ITGα6）mRNA。B和C、整合素α6或AR mRNA，通过qRT-PCR在用载体（Veh）或5 nmol/L R1881或AR或对照siRNA处理24小时的（B）LNCaP和C4-2或（C）LNCa P细胞（B）中测量。D、FACS分析AR1、AR2、ΔNLS-AR4和ΔNLS-AR30细胞中的α6表达。将值归一化为矢量控制单元。E、用qRT-PCR测定载体（EtOH）、10 nmol/L Casodex（Caso）或10 nmol/L RU486（RU）处理的PC3-AR1细胞中整合素α6 mRNA的表达。F、在没有或存在LY294002（LY）的情况下，用Casodex处理的PC3-AR1或AR2细胞的活性。G、在没有或存在10μG/mL环己酰亚胺（Cx）的情况下，用5 nmol/L R1881（R）刺激VCaP细胞中α6和GAPDH mRNA的时间进程。H、 5 nmol/L R1881刺激C4-2细胞中PSA、α6、Bcl-xL和GAPDH mRNA的时间进程。一、瞬时转染载体（pGL3-vec）或整合素α6报告子（pITGα6）的PC3-Puro、PC3-AR1或（J）LNCaP细胞中的荧光素酶活性。LNCaP用溶媒（Veh）或5 nmol/L R1881处理24小时。

**图4。**
Bcl-xL促进独立于PI3K的AR/α6β1依赖生存。A、免疫印迹法监测经α6、AR或对照siRNA处理的PC3-Puro、AR1和AR2细胞中AR、α6、Bcl-xL和微管蛋白（Tub）的表达。用qRT-PCR测定经（C和D）R1881或（E）siRNA处理的（B）PC3-Puro、AR1、AR2、（C和E）LNCaP、C4-2或（D）VCaP细胞中的B–E、Bcl-xL或α6 mRNA；车辆，车辆。F和G，用Bcl-xL（sixL）处理的细胞或对照siRNA。F、Bcl-xL、AR和微管蛋白（Tub）免疫印迹。G、二甲基亚砜或LY294002处理细胞的活性。H、 PC3细胞中Bcl-xL、AR和微管蛋白（Tub）的表达稳定地过度表达Bcl-xL。一、经二甲基亚砜或LY294002（LY）处理的PC3-Puro和Bcl-xL（Bxl）克隆的存活率。

**图5。**
AR刺激NF-κB活性。A、 B、F、PC3-Puro（PP）、AR1和AR2细胞，或（C–E）C4-2和VCaP细胞，用AR或对照siRNA处理，或用载体（Veh）或R1881处理。通过NF-κB荧光素酶报告子的磷酸化RelA（pRelA）或（B，C）转染的（A，D–F）免疫印迹测定NF-κ的B活性。通过免疫印迹法测定整合素α6、Bcl-xL或总RelA。F、对照细胞未经处理（NT）或用10 ng/mL TNFα处理1小时。G、用磷酸特异性抗体对总细胞裂解酶中免疫沉淀的IKKβ或IκBα进行免疫印迹，监测IKK；试管，微管蛋白。

**图6。**
整合素α6刺激NF-κB活性和存活。A–C、PC3-Puro、AR1、AR2、LNCaP或C4-2细胞经α6、RelA（siRel）或对照siRNA处理。对照细胞未经处理（NT）或用10 ng/mL TNFα处理。通过免疫印迹法监测RelA磷酸化、总RelA、AR、α6、Bcl-xL或微管蛋白（Tub）。D和E，经二甲基亚砜或LY294002（LY）处理的RelA siRNA转染的C4-2、PC3-Puro、AR1或AR2细胞的存活率。F和G，用对照、AR、α6或RelA siRNA转染并随后用DMSO、LY294002或LY29400+R1881处理的LNCaP或C4-2细胞的存活率。

**图7。**
AR/α6β1介导生存模型。AR刺激整合素α6的转录和表达，导致NF-κB的典型激活和Bcl-xL的上调。NF-κB在一定程度上增加了Bcl-xL的表达。NF-κB和Bcl-xL是独立于PI3K的层粘连蛋白存活所必需的。

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1. Miranti C，Brugge J.《感知环境：整合素信号转导的历史视角》。国家细胞生物学2002；4:83–90.-公共医学

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[10] Miranti C，Brugge J.《感知环境：整合素信号转导的历史视角》。国家细胞生物学2002；4:83–90.-公共医学

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