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.2010年9月1日;123(第17部分):2976-86。
doi:10.1242/jcs.068122。 Epub 2010年8月10日。

酪蛋白激酶1调节人低氧诱导因子HIF-1

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酪蛋白激酶1调节人低氧诱导因子HIF-1

阿尔克米尼·卡卢西等。 细胞科学杂志. .

摘要

低氧诱导因子1(HIF-1)是一种调节细胞对缺氧反应的转录激活物,是抗癌治疗的一个很有前景的靶点,对低氧适应、胚胎发生和肿瘤进展至关重要。HIF-1是HIF-1α的异二聚体,其表达受氧水平以及各种氧诱导依赖机制控制,HIF-1β(或ARNT)组成性表达。在这项工作中,我们研究了HIF-1αN-末端异二聚体(PAS)结构域的磷酸化,并确定Ser247是酪蛋白激酶1delta(CK1delta)体外修饰的主要位点。令人惊讶的是,该位点突变为丙氨酸增强了HIF-1α的转录活性,这是在缺氧条件下通过抑制或小干扰RNA(siRNA)介导的CK1delta沉默进行表型复制的结果。相反,Ser247向天冬氨酸过度表达CK1delta或磷酸化突变抑制HIF-1α活性,而不影响其稳定性或核累积。免疫沉淀和体外结合实验表明,Ser247处HIF-1α的CK1依赖性磷酸化损害了其与ARNT的关联,这一观点也得到了HIF-1 alpha和ARNT PAS-B结构域之间复合物结构模型的支持。我们认为CK1对HIF-1α的修饰是一种新的机制,通过调节HIF-1两个亚单位之间的相互作用来控制缺氧期间HIF-1的活性。

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