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.2010年4月1日;464(7289):792-6.
doi:10.1038/nature08839。 Epub 2010年3月14日。

PKCbeta(I)对组蛋白H3T6的磷酸化控制组蛋白H3 K4的去甲基化

附属公司

PKCβ(I)对组蛋白H3T6的磷酸化控制组蛋白H3K4的去甲基化

埃里克·梅茨格等。 自然. .

摘要

赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)在组蛋白H3中不同赖氨酸残基处脱甲基会导致基因抑制或激活。作为联合阻遏物复合物的一种成分,LSD1通过从组蛋白H3(H3K4)的赖氨酸4中去除单甲基和二甲基标记来帮助靶基因阻遏。相反,在雄激素受体(AR)激活的基因表达期间,LSD1从组蛋白H3(H3K9)的赖氨酸9中去除单甲基和二甲基标记。然而,控制这种去甲基化双重特异性的机制尚不清楚。在这里,我们表明,蛋白激酶CβI(PKCbeta(I),也称为PRKCbeta)在苏氨酸6(H3T6)处磷酸化组蛋白H3是阻止LSD1在AR依赖性基因激活期间去甲基化H3K4的关键事件。在体外,组蛋白H3肽在赖氨酸4处甲基化,在苏氨酸6处磷酸化,不再是LSD1底物。在体内,PKCβ(I)与AR和LSD1共同定位在靶基因启动子上,并在雄激素诱导的基因表达后磷酸化H3T6。RNA干扰(RNAi)介导的PKCbeta(I)的敲除消除H3T6磷酸化,增强H3K4的去甲基化,并抑制依赖AR的转录。PKCbeta(I)的激活需要雄激素依赖性的门控激酶蛋白激酶C(PKC)相关激酶1(PRK1)的补充。值得注意的是,PKCbeta(I)和磷酸化H3T6(H3T6ph)水平的升高与前列腺癌的高Gleason评分呈正相关,并且PKCbetaI的抑制阻止了AR诱导的体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤异种移植物的癌症进展。总之,我们的数据确定雄激素依赖性激酶信号导致新染色质标记H3T6ph的写入,从而防止在AR刺激的基因表达期间从H3K4中去除活性甲基标记。

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引用人

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工具书类

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