Overexpression of low-density lipoprotein receptor in the brain markedly inhibits amyloid deposition and increases extracellular A beta clearance

doi:10.1016/j.neuron.2009.11.013

.2009年12月10日；64(5):632-44.

doi:10.1016/j.neuron.2009.11.013。

脑内低密度脂蛋白受体的过度表达显著抑制淀粉样蛋白沉积并增加细胞外Aβ清除率

金正洙（Jungsu Kim）¹, 约瑟夫·卡斯特拉诺, 洪江, 雅各布·M·巴萨克, 帕萨达尼亚语（Maia Parsadanian）, Vi Pham公司, 斯蒂芬妮·梅森, 史蒂文·M·保罗, 大卫·M·霍尔兹曼

附属公司

PMID： 20005821
预防性维修识别码：项目经理2787195
内政部： 10.1016/j.neuron.2009.11.013

脑内低密度脂蛋白受体的过度表达显著抑制淀粉样蛋白沉积并增加细胞外Aβ清除率

金正洙（Jungsu Kim）等。神经元. 2009.

.2009年12月10日；64(5):632-44.

doi:10.1016/j.neuron.2009.11.013。

作者

附属

¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院阿尔茨海默病研究中心神经疾病希望中心发育生物学系。

PMID： 20005821
预防性维修识别码：项目经理2787195
内政部： 10.1016/j.neuron.2009.11.013

摘要

载脂蛋白E（APOE）是阿尔茨海默病（AD）最强的遗传危险因素。先前的研究表明，apoE对淀粉样蛋白β（Aβ）积累的影响在AD的发病机制中起着重要作用。因此，了解控制载脂蛋白E代谢的蛋白质可能为调节Aβ水平提供新的靶点。LDLR是LDL受体家族的一员，与apoE结合，但其在AD发病机制中的潜在作用尚不清楚。我们假设大脑中LDLR过度表达会降低载脂蛋白E水平，提高Aβ清除率，并减少Aβ沉积。为了验证我们的假设，我们创造了几个在大脑中过度表达LDLR的转基因小鼠，发现这些小鼠的载脂蛋白E水平下降了50%-90%。此外，LDLR过度表达显著降低了Aβ聚集并增强了Aβ从脑细胞外间隙的清除。LDLR转基因小鼠的血浆相关神经炎症反应减弱。这些发现表明，增加LDLR水平可能代表一种新的AD治疗策略。

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数字

**图1。LDLR转基因在神经元和星形胶质细胞中的表达**
（A）采用western blotting检测5个不同LDLR转基因株系皮层中LDLR蛋白的水平。用抗LDLR抗体（Novus）探测来自LDLR转基因小鼠和非转基因（NTG）小鼠的RIPA可溶性皮层裂解物。（B–D）用抗HA抗体进行免疫染色，检测HA标记的LDLR蛋白，以表征B系小鼠LDLR的区域表达模式。LDLR在大脑皮层（B）、海马齿状回（C）和小脑浦肯野细胞树突（D）表达。（E–G）使用抗HA或抗LDLR抗体检测LDLR转基因的细胞表达谱。（E）用双免疫荧光标记HA（红色）和神经元标记NeuN（绿色）对皮层切片进行染色。（F）分别用抗LDLR（Novus）抗体或抗LDLR-（Bu博士）抗体检测LDLR B系转基因（TG）和NTG小鼠的原代神经元或星形胶质细胞的细胞裂解物。（G）用抗HA抗体进行western blotting，证实HA标记的LDLR转基因在原代神经元和星形胶质细胞中的表达。比例尺：30μm。另请参见图S1。

**图2。LDLR过度表达降低脑ApoE蛋白水平**
（A）在3个月大的时候，用PBS将来自5个LDLR转基因系和NTG小鼠的皮层均质化。用apoE ELISA分析PBS提取部位的apoE蛋白水平。（每组4只）（B）半合子LDLR B系小鼠与APP/PS1转基因小鼠杂交。测定了不含LDLR转基因（NTG）的APP/PS1小鼠和APP/PS1/LDLR（TG）小鼠大脑皮层（Ctx）和海马（Hip）中PBS-可溶性载脂蛋白E的水平。为了防止淀粉样斑块形成和性别差异产生任何混淆效应，对2.5个月大的小鼠进行了性别分析。（n=5-10/组）（C）用APP/PS1小鼠繁殖的半合子LDLR E系的后代在Ctx和Hip中进行了类似的apoE蛋白水平分析。与NTG小鼠相比，LDLR TG小鼠的载脂蛋白E水平降低了55-60%。（每组6–8个）数值为平均值±SEM。见图S2和S3。

**图3。强LDLR过度表达抑制斑块形成**
用3D6抗体对不含LDLR转基因（NTG）的APP/PS1小鼠（A和C）和APP/PS1/LDLR B系转基因小鼠（TG）（B和D）的脑切片进行Aβ免疫染色。比例尺：300μm。（E）用3D6抗体检测APP/PS1和APP/PS1/LDLR转基因小鼠大脑皮层（Ctx）和海马（Hip）的斑块沉积程度。雌性和雄性小鼠在7个月大时分别进行分析。（每组n=6-12）（F）用识别致密原纤维斑块的X-34染料对APP/PS1和APP/PS1/LDLR TG小鼠的脑切片进行染色。应用无偏体视学方法分析Ctx和Hip的X-34阳性纤维斑块负荷。（每组6–12人）

**图4。APP/PS1/LDLR转基因小鼠Aβ积累的减少**
用PBS和胍缓冲液连续均质7个月龄APP/PS1（NTG）和APP/PS1/LDLR B系转基因小鼠（TG）的皮层（Ctx）和海马（Hip）组织。采用夹心AβELISA法测定Ctx和Hip中PBS不溶性Aβ40（A）和Aβ42（B）的水平。（每组6–12个）数值为平均值±SEM。另见表S1。

**图5。LDLR的双重过度表达阻止淀粉样蛋白的形成**
用纤维斑特异性X-34染料对7个月龄雌性APP/PS1（NTG）（A）和APP/PS1/LDLR E系转基因小鼠（TG）（B）的海马切片进行染色。比例尺：100μm。（C）用3D6抗体检测APP/PS1和APP/PS1/LDLR E转基因小鼠皮层（Ctx）和海马（Hip）的斑块沉积程度。雄性小鼠的基因型之间没有统计学上的显著差异。（D）对APP/PS1和APP/PS1/LDLR转基因小鼠的Ctx和Hip进行X-34阳性纤维斑块负荷分析。（每组8–13人）另见表S1。

**图6。APP/PS1/LDLR小鼠神经炎症反应的减轻**
用抗小胶质细胞标记物CD11b（A–B）和CD45（D–E）抗体对雄性APP/PS1（NTG）和APP/PS1/LDLR B系转基因小鼠（TG）的海马切片进行免疫染色。比例尺：150μm。从APP/PS1和APP/PS1/LDLR B细胞系中定量CD11b染色（C）和CD45染色（F）覆盖的面积百分比。（每组8–10只）雌性APP/PS1（G）和APP/PS1/LDLR B系转基因小鼠（H）的皮层切片用抗GFAP抗体（星形胶质细胞增生标志物）进行免疫染色。比例尺：180μm。（一）定量GFAP染色覆盖的面积百分比。（每组6–8个）高倍插入物的比例尺：40μm。所有小鼠均为7个月大。另请参见图S4。

**图7。高表达LDLR的APP/PS1小鼠稳态ISF eAβ水平和消除半衰期改变**
（A1）使用指数衰减回归来拟合eAβ的浓度_1倍在两组中的单个小鼠的每个流速下获得。使用个体回归方程来计算两组中每只小鼠在X=0时的值。（A2）ISF eAβ的体内稳态平均浓度_1倍根据A1中的方法计算，APP/PS1（NTG）和APP/PS1/LDLR（TG）小鼠的（pg/mL）分别为2426±260.5和1432±124.8（n=12/组；p=0.0036，学生的t吨用韦尔奇的修正进行测试）。（A3）ISF eAβ的体内稳态平均浓度_1倍APP/PS1/LDLR（TG）小鼠与APP/PS1（NTG）小鼠在同一性别内进行比较时（单位：pg/mL）显著降低（n=6/组；男女比较分别为p=0.049和0.040）（B1）ISF eAβ基线检查6小时后_1倍在注射γ分泌酶抑制剂LY411575的10 mg/kg i.p.数小时内，这两个研究组的肽水平迅速下降。（B2）基线ISF-eAβ百分比的常用对数图_1倍两组受试者的浓度与时间均呈线性关系，表明净一级动力学。所示数据表示Aβ水平尚未稳定的时间点。使用每只小鼠的对数（%eAβ）与时间的单个线性回归斜率来计算平均半衰期（t_1/2)从（B3）中的ISF中消除eAβ。（B3）平均eAβt_1/2NTG和TG小鼠的（小时）分别为1.25±0.0989（n=13）和0.671±0.0833（n=12）。（B4）在NTG和TG雄性小鼠中，eAβt_1/2（小时）分别为1.13±0.147（n=7）和0.625±0.126（n=6）。在NTG和TG雌性小鼠中，eAβt_1/2（小时）分别为1.39±0.112（n=6）和0.717±0.117（n=7）。男性之间以及每个基因型女性之间的比较差异显著（分别为p=0.028和0.0018）。另请参见图S5和表S2。

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