摘要
先前研究表明,上游Ggamma-globin基因cAMP反应元件(G-CRE)在药物介导的胎儿血红蛋白诱导中发挥作用。这种作用是通过p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)依赖的CREB1、ATF-2磷酸化和G-CRE反式激活实现的。由于该基序也是cJun的一个预测一致性结合位点,我们扩展了我们的分析,以确定cJun通过G-CRE交易私有γ-球蛋白的能力。通过染色质免疫沉淀分析,我们发现体内cJun和CREB1与G-CRE区域的结合具有可比性。证实了cJun/ATF-2和CREB1/ATF-2之间的蛋白质相互作用,但CREB1和cJun之间没有相互作用。然而,我们通过电泳迁移率偏移分析在体外观察到cJun和CREB1与G-CRE结合。启动子下拉分析和序列western blot分析证实cJun、CREB1和ATF-2在G-CRE上共定位。为了显示功能相关性,完成了pLen-cJun和Ggamma-promotor(-1500至+36)荧光素酶报告子的强制表达研究;我们观察到pLen-cJun荧光素酶活性的浓度依赖性增加,类似于CREB1强制表达产生的荧光酶活性。此外,G-CRE中-1225处的G/A突变消除了cJun反式激活。最后,在K562细胞和正常原代红细胞祖细胞中强制表达cJun可增强内源性γ-球蛋白基因的表达。我们的结论是,这些数据表明cJun通过G-CRE以与CREB1类似的方式激活Ggamma-globin启动子,并基于G-CRE中的DNA-蛋白质相互作用提出了一个γ-globin激活模型。
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