IRF7 activation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 requires localization at activation sites and TRAF6, but not TRAF2 or TRAF3

doi:10.1073/pnas.0809933105

.2008年11月25日；105(47):18448-53.

doi:10.1073/pnas.0809933105。 Epub 2008年11月18日。

EB病毒潜伏膜蛋白1激活IRF7需要定位于激活位点和TRAF6，而不是TRAF2或TRAF3

Yoon-Jae Song先生¹, Kenneth M Izumi先生, 尼古拉斯·P·夏纳, 本杰明·格沃兹, 埃利奥特·基夫

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EB病毒潜伏膜蛋白1激活IRF7需要定位于激活位点和TRAF6，而不是TRAF2或TRAF3

Yoon-Jae Song先生等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年11月25日；105(47):18448-53.

doi:10.1073/pnas.0809933105。 Epub 2008年11月18日。

作者

Yoon-Jae Song先生¹, Kenneth M Izumi先生, 尼古拉斯·P·夏纳, 本杰明·格沃兹, 埃利奥特·基夫

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¹美国马萨诸塞州波士顿朗伍德大道181号哈佛医学院钱宁实验室/布莱根妇女医院微生物科02115。

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EB病毒潜伏感染膜蛋白1（LMP1）是一种组成性聚集和激活的假受体，通过RIP1激活IFN调节因子7（IRF7）。我们现在报道了LMP1细胞质羧基末端氨基酸379-386结合IRF7并激活IRF7。IRF7激活需要TRAF6和RIP1，但不需要TRAF2或TRAF3。LMP1 Y（384）YD（386）是TRADD和RIP1结合以及NF-kappaB激活所必需的，但不是IRF7结合所必需的。它是IRF7激活所必需，在IRF7活化中通过TRADD与RIP1传递信号。与活性LMP1信号复合物的结合对IRF7激活也至关重要，因为（i）与LMP1结合的显性负性IRF7阻止IRF7的结合和激活，但不抑制LMP1诱导的NF-kappaB或TBK1或仙台病毒介导的IFN刺激反应元件的激活；和（ii）两个不同的LMP1跨膜结构域突变体，未能聚集，每个突变体结合IRF7并阻止LMP1在同一细胞中结合和激活IRF7，但不阻止NF-kappaB激活。因此，有效的IRF7激活需要与LMP1 CTAR2相关，接近LMP1 CDAR2介导的激酶激活位点。

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作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
LMP1通过CTAR2激活IRF7。(A类)LMP1WT、LMP1 1-231（CTAR1）和LMP1Δ187-351（CTAR2）的示意图。TM，跨膜结构域。高铁293(B)或DG75(C类)细胞与pSG5-HA-IRF7和pSG5（第1道）、pSG5-FLAG-LMP1 WT（第2道）、p SG5-FLAG-LMP1 1-231（第3道）或pSG5-FLAG-LMP1Δ187-351（第4道）以及ISRE或NF-κB依赖的荧光素酶和pGK-β-半乳糖苷酶报告质粒共同转染。为了计算相对荧光素酶活性，将空载体和LMP1诱导的荧光素酶活性分别设置为1%和100%。

**图2。**
IRF7与LMP1氨基酸376–386结合。(A类)HEK293细胞与pSG5-HA-IRF7和pSG5（第1通道）、pSG5-FLAG-LMP1 WT（第2通道）、p SG5-FLAG-LMP1 AA（第3通道）、pSG5-FLAH-LMP1 ID（第4通道）或FLAG-LMP-DM（第5通道）共转染。(B)HEK293细胞与pSG5-HA-IRF7和pSG5-FLAG-LMP1Δ187-351 WT（第1通道）或缺失突变体、Δ374-386（第2通道）、Δ37.2-375（第3通道）、△366-371（第4通道）、δ356-365（第5通道）或Δ351-375（第一通道）共同转染。通过LMP1、HA和FLAG Western blots（WB）分析HA-IRF7免疫沉淀物（IP）和全细胞提取物（WCE）。

**图3。**
LMP1氨基酸379–381对IRF7结合和激活都至关重要。(A类)将HEK293细胞与pSG5-HA-IRF7和pSG5（第1通道）、pSG5-FLAG-LMP1Δ187-351 WT（第2通道）或氨基酸376-383（376-383A，第3通道）、376-378（376-378A，第4通道）、37.9-381（379-381A，第5通道）或382-383（382-383A，第6通道）的丙氨酸突变体共转染。用FLAG和HA WBs分析HA-IRF7 IP和WCE。（B）通过使用荧光素酶报告基因分析分析LMP1氨基酸376–383丙氨酸突变体对ISRE的激活。将pSG5、pSG5-FLAG-LMP1Δ187-351 WT或丙氨酸突变体与HA-IRF7、ISRE依赖性核糖核酸酶和pGK-β-半乳糖苷酶报告质粒共转染HEK293细胞。将LMP1Δ187-351诱导的荧光素酶活性设置为100%，以计算每个实验中的相对荧光素酶活性。

**图4。**
IRF7氨基酸194–411与CTAR2强烈结合，并在不影响NF-κB活化的情况下抑制IRF7活化。(A类)IRF7的示意图。DBD，DNA结合域；CAD，本构激活域；病毒激活域；ID，抑制结构域；SRD，信号响应域。(B)用pSG5-FLAG-LMP1Δ187-351（第1道）、pSG5-FLAGΔ87-351加上pSG5-HA-IRF7（第2道）、p SG5-FLAG-LMP1△187-351加上pSG5-HA-IRF7转染HEK293细胞，pSG5-Myc-IRF7 194-411（第3道至第5道）的量增加，或pSG5-FLAG-LMP1Δ187-351加上将pSG5-Mic-IRF7194-411转染pSG5-MF7 194-441（第6道，Myc-IRF 7 194-414的量与第3道相同）。用FLAG、Myc和HA WBs分析FLAG IP和WCE。IRF7 194-411对LMP1Δ187-351介导的ISRE的影响(C类)或NF-κB(D类)用荧光素酶报告子分析激活情况。将LMP1Δ187-351诱导的荧光素酶活性设置为100%，以计算每个实验的相对荧光素酶活性。(E类)HEK293细胞被单独转染IRF7（通道2）、TBK1加IRF7、TBK1+IRF7 194-411（通道4）或TBK1+IRF7，Myc-IRF7的数量增加（通道5至7）。TBK1加IRF7诱导的荧光素酶活性设置为100%，以计算每个实验的相对荧光素酶活性。(F类)HEK 293细胞转染IRF7（第2和第3道）、IRF7 194–411（第4道）或IRF7加上增加的IRF7 1949–411数量（第5至第7道）。8小时后，细胞被模拟感染（1号和2号通道）或感染200个HA单位的仙台病毒（3至7号通道）。在感染后18小时测量ISRE荧光素酶报告活性。仙台病毒加IRF7诱导的荧光素酶活性设置为100%，以计算每个实验的相对荧光素素酶活性。

**图5。**
LMP1跨膜结构域突变体LMP1 A₃₈ALA公司₄₁与IRF7结合并抑制LMP1介导的IRF7活化，而不影响NF-κB活化。(A类)HEK293细胞与HA-IRF7和FLAG-LMP1 WT（通道2）或FLAG-LMP2 A共同转染₃₈ALA公司₄₁（车道3）。用FLAG和HA WBs分析HA IP和WCE。(B和C类)HEK293细胞与HA-IRF7和FLAG-LMP1 WT（第3通道）、FLAG-LMP2 A共同转染₃₈ALA公司₄₁（车道4），或FLAG-LMP1 WT和增加的FLAG-LMP2 A数量₃₈ALA公司₄₁（车道5至7）。以色列可再生能源公司(B)或NF-κB(C类)测定荧光素酶报告活性。将LMP1 WT诱导的萤光素酶活性设置为100%，以计算每个实验的相对萤光素酶活性。

**图6。**
LMP1与IRF7交互不需要RIP1。对照WT（泳道1和2）或RIP1 KO（泳道3和4）小鼠胚胎成纤维细胞与pSG5-HA-IRF7和pSG5或pSG5-FLAG-LMP1共转染。用LMP1、HA和RIP1 WBs分析HA IP和WCE。

**图7。**
TRAF6，而不是TRAF2或TRAF3，对于LMP1介导的IRF7激活是关键的。TRAF2型(A类)、TRAF3(B)，或TRAF6(C类)将pSG5-HA-IRF7和pSG5（1和3道）或pSG5-FLAG-LMP1（2和4道）与ISRE-依赖荧光素酶和pGK-β-半乳糖苷酶报告质粒共同转染WT或KO小鼠胚胎成纤维细胞。为了在TRAF6 KO MEF中重建TRAF6，转染pCDNA3-FLAG-TRAF6（第5和第6通道）。50小时后，进行荧光素酶分析，并通过β-半乳糖苷酶活性对转染效率进行标准化。为了计算相对荧光素酶活性，将WT MEF中的空载体和LMP1诱导的荧光素酶活性分别设置为1%和100%。

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