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.2008年8月28日;51(16):4986-99。
doi:10.1021/jm800382h。 Epub 2008年7月26日。

使用基于碎片的X射线晶体学和基于结构的药物设计鉴定新型细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(AT7519)

附属公司

使用基于碎片的X射线晶体学和基于结构的药物设计鉴定新型细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(AT7519)

保罗·怀亚特等。 化学. .

摘要

应用基于片段的筛选技术对细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)进行筛选,确定了多个(>30)有效的、可综合处理的小分子点击,以便进一步优化。基于结构的设计方法导致了多导序列的识别,保留了初始结合片段的关键交互作用,并进一步探索了ATP结合位点的其他区域。本文的大部分内容详细介绍了使用从多配体CDK2共晶体结构获得的信息对吲唑(6)进行结构导向优化。这类化合物的关键结合特征的鉴定导致了一系列对CDK2具有低nM亲和力的分子。细胞活性的优化和药代动力学特性的表征导致了33个(AT7519)的鉴定,目前正在人类癌症治疗的临床试验中进行评估。

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